类风湿关节炎与间质性肺疾病的关系及其血清学状态的影响：一项大规模的纵向研究

　　

类风湿关节炎与间质性肺疾病关联及血清学状态影响的研究解读

在类风湿关节炎（RA）的众多并发症中，间质性肺疾病（ILD）因其显著影响患者预后而备受关注。来自韩国首尔成均馆大学医学院江北三星医院内科肺医学科等多个单位的研究人员，以 Bo-Guen Kim、Hyun Lee 等为代表，在《Scientific Reports》期刊发表了题为 “Association between rheumatoid arthritis and interstitial lung disease and impact of serologic status: a large-scale longitudinal study” 的论文。这一研究成果意义重大，它通过大规模纵向研究，深入剖析了 RA 与 ILD 之间的关联以及血清学状态在其中的影响，为临床医生对 RA 患者 ILD 的防治提供了关键依据，也为后续科研工作者探究其发病机制指明了方向。

一、研究背景

RA 作为常见的炎症性关节炎疾病，不仅会侵袭关节，导致患者关节严重受损、功能受限甚至残疾，还常引发多种关节外表现，ILD 就是其中较为严重的一种。ILD 会致使患者生活质量下降，医疗资源消耗增加，同时显著提升患者的发病率和死亡率。然而，目前对于 RA 患者中 ILD 的发病率和风险，尤其是与非 RA 人群的对比数据，仍缺乏大规模纵向研究提供的全面信息。此前多数研究未设置对照组，部分虽有对比但样本量较小，且未充分校正潜在混杂因素。此外，关于血清学状态对 ILD 发病风险的影响，也鲜少有研究进行深入分析。在这样的研究现状下，明确 RA 与 ILD 的关系以及血清学状态的作用迫在眉睫。

二、研究材料与方法

（一）数据来源

研究采用韩国国家健康保险服务（NHIS）提供的数据集，该数据集涵盖了约 97% 的韩国人口，包含丰富的社会经济、人口统计学、医疗利用、健康筛查、疾病诊断及治疗等信息。研究人员利用其中 2010 - 2017 年的数据，并结合健康筛查数据库开展研究。此研究得到三星医疗中心机构审查委员会批准，因 NHIS 数据库使用匿名患者识别系统，故豁免了知情同意。

（二）研究人群

从 2010 - 2017 年诊断为 RA 的 119,788 人中，筛选出 64,457 人进行初步研究，经过一系列排除标准，最终确定 52,325 人为 RA 队列。同时，从与 RA 患者年龄和性别匹配的 1,207,831 人中，经过多轮筛选，确定 261,625 人为匹配对照组。针对 RA 队列，又根据血清学状态细分为血清阳性类风湿关节炎（SPRA）和血清阴性类风湿关节炎（SNRA）组，通过特定的操作定义进行区分。

（三）研究暴露与结局

研究暴露为 RA，研究结局是 ILD 的发生率，ILD 依据 ICD - 10 诊断代码 J84 进行定义。研究从 RA 诊断（或匹配对照组的相应索引日期）1 年后开始随访，直至 ILD 诊断、审查日期或 2019 年 12 月 31 日。

（四）统计分析

采用描述性统计方法对数据进行整理，分类变量以数量（百分比）呈现，连续变量以均值 ± 标准差表示。使用检验比较分类变量，t 检验比较连续变量。通过计算 ILD 发病率、绘制累积发病率图以及运用单变量和多变量 Cox 比例风险回归分析评估 RA 队列与匹配对照组中 ILD 发生风险，并进行分层分析。所有统计分析借助 SAS 9.4 软件完成，以双侧 p 值 < 0.05 为具有统计学意义。

三、研究结果

（一）基线特征

研究人群平均年龄 58.5 岁，男性占 24.5%。RA 队列中肺部和肺外合并症比例更高（糖尿病除外），且从不吸烟者、饮酒者和经常锻炼者比例较低，BMI 也低于匹配对照组。SPRA 组男性比例更高、年龄更小、从不吸烟者更少，且饮酒、锻炼频率和 BMI 均高于 SNRA 组，两组在合并症方面也存在差异。

（二）ILD 的发病率和风险

1. 基于 RA 患病与否：在 4.4 年的中位随访期内，RA 队列中 3.7% 的患者（1,921/52,325）和匹配队列中 0.5% 的个体（1,197/261,625）发生 ILD，发病率分别为每 1000 人年 8.30 和 1.01。经多种模型调整潜在混杂因素后，RA 队列发生 ILD 的风险显著高于匹配队列。累积发病率图也显示 RA 队列 ILD 发病率明显更高。

2. 基于 RA 血清学状态：SNRA 队列中 2.1%（323/15,094）、SPRA 队列中 4.3%（1,598/37,231）的患者发生 ILD，发病率分别为每 1000 人年 4.88 和 9.66。与匹配对照组相比，SNRA 和 SPRA 队列发生 ILD 的风险均更高，且 SPRA 队列风险高于 SNRA 队列。

（三）亚组分析

性别、年龄和吸烟状态与 RA 和 ILD 发展的关联存在显著交互作用。女性、年轻个体以及从不吸烟和当前吸烟人群中，RA 与 ILD 的关联更为突出。而收入、饮酒、规律运动、BMI 和结核病对 RA 与 ILD 发展的关联无显著影响修饰作用。在 SPRA 和 SNRA 队列中也观察到类似结果。

四、研究结论与讨论

（一）研究结论

本研究通过大规模队列数据对比发现，RA 患者 ILD 发病率约为非 RA 人群的 8 倍，SPRA 和 SNRA 患者发生 ILD 的风险均显著增加，且 SPRA 患者风险更高。同时，性别、年龄和吸烟状态与 RA 和 ILD 发展的关联密切，女性、年轻个体以及从不吸烟和当前吸烟的 RA 患者发生 ILD 的风险更高。

（二）讨论

与过往研究相比，本研究样本量大且设置了对照组，校正了多种混杂因素，还依据血清学状态进行了亚组分析，弥补了以往研究的不足。研究结果与德国、加拿大、美国等国的研究既有相似之处，也存在差异。本研究进一步明确了 SNRA 患者发生 ILD 的风险较年龄和性别匹配的对照组高出约 5 倍，为临床监测提供了更精准的依据。

从临床角度看，研究结果提示临床医生应重视对 RA 患者 ILD 的监测，即便在 SNRA 患者中也不能忽视。目前虽缺乏 RA 患者 ILD 早期筛查的标准方法，但胸部成像、肺功能测试和一些生物标志物检测可能有助于早期发现 ILD，后续研究可在此方向深入探索。对于科研人员而言，本研究为探究 RA - ILD 的发病机制提供了新线索，尤其是针对 SNRA 患者 ILD 的发生机制，为未来研究指明了方向。

不可忽视的是，本研究存在一定局限性。数据仅来源于韩国人群，可能存在地域和种族局限性；研究基于 ICD - 10 代码定义疾病，可能存在诊断高估或低估的情况；缺少实验室、肺功能和影像学数据，无法深入分析疾病严重程度等因素的影响；研究中女性 RA - ILD 风险高于男性，与部分既往研究结果不同，可能受环境或种族因素影响，但无法证实。

总体而言，该研究在 RA 与 ILD 的关联及血清学状态影响方面取得了重要成果，尽管存在局限性，但为后续研究和临床实践提供了极具价值的参考，有助于推动对 RA - ILD 的深入理解和有效防治。