ART-001 治疗慢血流血管畸形：开启罕见病治疗新希望

为评估 ART-001 治疗慢血流血管畸形（SFVMs）的疗效与安全性，研究发现其有效且耐受性良好，支持进一步开发。

　　

一、研究背景

在人体这个精妙的 “小宇宙” 里，血管就像纵横交错的高速公路，维持着生命的正常运转。然而，有一种罕见的 “交通故障”—— 慢血流血管畸形（Slow-flow Vascular Malformations，SFVMs），正困扰着不少人。它包括静脉畸形（Venous Malformation，VM）、淋巴管畸形（Lymphatic Malformation，LM）和 Klippel-Trenaunay 综合征（Klippel–Trenaunay Syndrome，KTS） ，这些疾病发病率极低，却给患者带来极大痛苦。

VM、LM 和 KTS 分别像隐藏在身体里的 “捣蛋鬼”，以 1 - 2/1,000,000、1/6000 - 1/16,000 活产婴儿和 1/1,000,000 活产婴儿的低概率出现。它们与生俱来，常常在患者出生时就已存在，还会引发疼痛，影响外貌，严重降低患者的生活质量。

目前，针对 SFVMs 的主要治疗手段有手术切除、硬化 / 栓塞治疗和激光治疗。但这些方法大多具有侵入性，对于很多患者来说并不适用。比如，有些患者的病灶体积太大，手术风险极高；还有些患者由于手术可能导致功能丧失，只能望 “医” 兴叹。因此，开发新的药物治疗方法迫在眉睫。

近年来，科学家们发现了一个与 SFVMs 发病密切相关的 “神秘通道”—— 磷脂酰肌醇 3 - 激酶 α（Phosphatidylinositol 3-Kinase Alpha，PI3Kα）/ 蛋白激酶 B（Protein Kinase B，AKT）/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）通路。在 SFVMs 患者的病灶中，PI3Kα 及其上下游激酶发生了体细胞功能获得性突变，这一发现为药物研发指明了方向。此前，mTOR 抑制剂西罗莫司（Sirolimus）在临床试验中已显示出对 SFVMs 的治疗效果，能改善患者症状，提高生活质量；选择性 PI3Kα 抑制剂阿培利司（Alpelisib）也基于真实世界数据被批准用于治疗 PI3K^α相关过度生长谱系疾病（PIK3CA - related Overgrowth Spectrum，PROS），包括 KTS。

ART-001（serabelisib，也曾被称为 TAK-117/MLN1117/INK1117）是一种专门针对 PI3Kα 开发的选择性抑制剂，最初用于治疗晚期实体瘤。前期研究表明，它能抑制血管生成，对携带 PI3K^α功能获得性突变的肿瘤细胞有抗肿瘤作用。在一项针对健康志愿者的 1 期研究中，ART-001 表现出良好的安全性和药代动力学特征。在此基础上，研究人员开展了这项 2 期临床试验，旨在评估 ART-001 治疗 SFVMs 的疗效、安全性和药代动力学（Pharmacokinetics，PK）特性，该研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。

二、研究方法

1. 研究设计：这是一项多中心、随机、双盲、概念验证的 2 期临床试验。研究人员从 2021 年 7 月 16 日至 2022 年 7 月 28 日，对符合条件的患者进行研究。
2. 研究对象：纳入年龄在 2 岁及以上，患有症状性、难治性 VM、LM 或 KTS 的患者。这些患者需有磁共振（Magnetic Resonance，MR）图像，且未接受过包括硬化治疗或手术切除在内的侵入性治疗，在获得知情同意前 12 周内未参加过任何临床试验。同时，研究设置了排除标准，如在获得知情同意前 4 周内有目标病灶感染史，或在 12 周内接受过 PI3Kα 抑制剂或西罗莫司治疗的患者被排除在外。
3. 干预措施：参与者按 1:1 的比例随机分为两组，分别口服 50mg 或 100mg 的 ART-001 干糖浆，每日一次，疗程为 24 周。剂量会根据年龄和体重进行调整，针对年龄小于 12 岁或体重 40kg 及以下的患者，会按照体表面积调整剂量。
4. 评估指标：主要终点是第 24 周的缓解率，即通过 MR 容积测量，目标病灶体积较基线减少≥20% 的患者比例。次要终点包括第 12 周的缓解率、目标病灶体积变化、疼痛评分（采用视觉模拟评分法 VAS 评估）、生活质量评分（使用儿童生活质量量表 Pediatric Quality of Life Inventory，PedsQL 4.0 通用核心量表评估 2 - 25 岁患者，36 项简短健康调查简表 36-item short form health survey version 2，SF-36v2 评估 26 岁及以上患者）和功能状态评分（使用 Lansky 游戏表现量表评估 < 17 岁患者，Karnofsky 功能状态量表评估 17 岁及以上患者） 。
5. 药代动力学评估：评估 ART-001 重复口服给药后的稳态药代动力学。在第 29 天给药前和给药后 1 - 4 小时，以及第 169 天最后一次给药后 1 天（20 - 29 小时）采集血样。对于≤12 岁的儿科患者，若条件允许，会进行更全面的药代动力学分析，在给药前和给药后 1、2、4、6、8、24 小时采集血样。血浆样本通过经过验证的液相色谱串联质谱法进行 ART-001 浓度分析。
6. 安全性评估：在整个研究过程中定期评估安全性，包括监测不良事件（Adverse Events，AEs）、生命体征、临床实验室检查和体格检查。研究人员会根据严重程度将不良事件分为轻度、中度或重度，并使用《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，第 23.1 版）中的首选术语总结不良事件的发生频率。
7. 统计分析：假设 ART-001 的预期缓解率为 50%，设定 α = 0.05（双侧），1 - β = 0.9，根据前期观察性研究结果，以 12.5%（2/16）作为阈值计算所需的参与者数量，预计研究的停药或脱落率约为 10%，最终确定纳入 34 名参与者（每组 17 人）。疗效分析在全分析集（Full Analysis Set，FAS）中进行，包括所有接受 ART-001 治疗且有任何疗效数据的随机参与者。

三、研究结果

1. 前期观察性研究事后分析：在前期针对 VM 和 KTS 患者的多中心前瞻性观察性研究中，研究人员发现病灶体积受局部感染影响较大。排除 4 周内有感染史的 4 名参与者后，在 30 名参与者中，仅有 2 名（6.7%）在未接受任何干预的情况下，病灶体积减少≥20%。这一结果为后续 2 期临床试验的设计提供了重要参考。
2. 2 期研究参与者情况：2021 年 7 月至 2022 年 7 月，共有 39 名参与者接受筛查，其中 35 名符合条件的参与者被纳入研究并随机分组（50mg 组 17 人，100mg 组 18 人） 。最终，34 名参与者完成研究，100mg 组有 1 名患者因出现湿疹停药。两组患者在 24 周的服药依从性都很高，50mg 组为 96.7 ± 4.4%，100mg 组为 98.3 ± 2.9%。
3. 主要终点结果：ART-001 在第 24 周提高了缓解率，50mg 组缓解率为 29.4%（95% 置信区间 10.3 - 56.0%），100mg 组为 33.3%（13.3 - 59.0%）。100mg 组缓解率的 95% 置信区间下限大于预先设定的阈值 12.5%（p = 0.0186） ，且两组缓解率的 95% 置信区间下限均大于前期观察性研究中未干预情况下的 6.7%。
4. 次要终点结果：第 12 周时，50mg 组缓解率为 0.0%（95% 置信区间 0.0 - 19.5），100mg 组为 16.7%（3.6 - 41.4）。多数患者在第 24 周时病灶体积减少幅度大于第 12 周。100mg 组第 12 周和第 24 周病灶体积的平均减少率分别为 - 3.80% 和 - 12.6%，50mg 组分别为 - 2.18% 和 - 2.34%。疼痛评分方面，两组患者的疼痛评分均有下降趋势，但未达到统计学意义。生活质量评分中，100mg 组在第 24 周时，PedsQL 总评分较基线有显著改善，而患者报告和家长报告的子量表以及 SF-36 评分因样本量小未检测到显著变化。此外，部分患者还出现了病灶部位发红减轻和变软的现象。
5. 药代动力学结果：50mg 组和 100mg 组给药后 1 - 4 小时的血浆浓度分别为 830.83 ± 536.73ng/mL（n = 12）和 1780.80 ± 893.17ng/mL（n = 14） 。50mg 组和 100mg 组给药前（C_trough）的平均血浆 ART-001 浓度分别为 111.15±207.34ng/mL（n = 15）和 387.87+498.96ng/mL（n = 14） 。对 4 名儿科患者（50mg 组 3 人，100mg 组 1 人）进行的全面药代动力学分析显示，儿科患者的 C_trough水平低于青少年 / 成人患者。
6. 安全性结果：两组治疗中出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events，TEAE）发生率相似（50mg 组 82.4%，100mg 组 77.8%），且大多为轻度至中度，具有短暂性。未观察到与药物相关的严重不良事件。50mg 组和 100mg 组分别有 7 名（41.2%）和 7 名（38.9%）患者出现药物相关的 TEAE。发生率超过 10% 的药物相关 TEAE 包括恶心、口腔炎、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）升高和尿 β₂微球蛋白升高。其中，3 级及以上药物相关 TEAE 为 ALT 升高（n = 3）和 AST 升高（n = 1） 。有 2 名患者因 ALT 和 AST 升高中断 ART-001 给药，待指标恢复正常后重新给药。研究中未观察到高血糖和血清肌酐升高的情况。

四、研究结论与讨论

在这项随机 2 期临床试验中，ART-001 治疗 SFVMs 展现出令人鼓舞的成果。与 6 个月自然病程相比，ART-001 治疗显著提高了缓解率，且在 50mg 和 100mg 剂量下均表现出良好的耐受性和安全性，在儿科人群中也有较好的药代动力学特性。

虽然研究取得了积极进展，但也存在一些局限性。各诊断组和年龄组的样本量较小，这可能影响研究结果的准确性和普遍性；长期安全性也有待进一步观察。未来需要开展更多临床试验，积累更多病例，以更全面地评估 ART-001 的临床疗效和长期安全性。

总体而言，这项研究为 SFVMs 的治疗带来了新的希望，ART-001 有望成为治疗 SFVMs 及其他 PI3K^α相关过度生长综合征的有效药物，后续研究值得期待。