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这篇综述聚焦促黄体生成素（LH）在卵泡发育中的作用。LH 与促卵泡生成素（FSH）共同调控卵泡发育，参与多个阶段。文中探讨了 LH 缺乏或过量相关的临床情况，如下丘脑性闭经、多囊卵巢综合征（PCOS）等，还提及重组 LH 的临床应用前景，值得一读。
卵泡发育与 LH 的关联概述
在女性的生殖生命周期中，卵泡从静止卵泡池中被募集和激活，这一过程受到促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）和促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）的精密调控。卵泡发育历经激活原始卵泡，逐步向初级、次级前窦卵泡阶段发育，最终形成窦卵泡的复杂过程。到达青春期后，部分窦卵泡在促性腺激素的刺激下继续发育至排卵前阶段，之后从中选择并成熟出一个优势卵泡，完成排卵。
传统观点认为，卵泡发生分为促性腺激素非依赖期和促性腺激素依赖期。然而，近年来的研究发现，即使在促性腺激素非依赖期的较小卵泡中，也存在功能性 LH 受体的表达。这一发现使得 LH 在卵泡发育早期阶段的作用受到更多关注。
LH 在卵泡发育中的作用机制
在卵泡发育进程中，LH 对卵泡的生长和成熟有着至关重要的作用。原始卵泡由未成熟的卵母细胞和周围的原始卵泡颗粒细胞（Granulosa cells，GCs）构成。在卵泡发育成熟的过程中，卵泡会经历大小增加、GCs 增殖、基质围绕基膜排列、形成独立血供以及基质分化为外膜层和内膜层等关键步骤。
LH 作用于卵泡的 GCs，能够促进胰岛素样生长因子 1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等生长因子的产生。这些生长因子能够推动 GCs 的增殖和分化，进而促使卵泡体积增大，引发上述形态学变化。
FSH 对 GCs 上其受体的持续刺激是窦腔形成、细胞分裂以及糖胺聚糖合成的重要保障，而这些物质都是窦腔液的基本成分。在黄体 - 卵泡转换期，FSH 水平的升高能够有力地刺激卵泡募集，使早期窦卵泡开始增大。同时，FSH 还能通过诱导芳香化酶系统，催化雄激素转化为雌激素，刺激 GCs 产生雌激素。
LH 和 FSH 在 GCs 水平上共同调控卵泡发育，其中 LH 在卵泡重塑过程中发挥着主导作用，并且在卵泡发生的最后阶段扮演着关键角色。LH 刺激内膜细胞（Theca cells，TCs）产生雄激素底物，这些雄激素会被 FSH 刺激的 GCs 转化为雌激素。在青春期前，TCs 处于未被刺激的状态，直到青春期，TCs 才恢复雄激素的产生。雄激素参与卵泡闭锁的过程，在卵泡选择中发挥作用。LH 能够使卵泡有序地进行重塑，促使卵泡整体体积扩大，并完成细胞分裂。
研究表明，卵泡对促性腺激素的敏感性在卵泡发生的最早阶段就已开始，并逐渐增强。从 TCs 分化开始，LH 受体（LHRs）就已存在。相关免疫组化实验显示，即使在直径小于 1mm 的前窦卵泡的 TCs 上，LHR 也有适度表达。其他研究也证实了在前窦卵泡和小窦卵泡的 TCs 上存在免疫反应性 LHR，这表明 LH 在人类卵巢卵泡发生的早期阶段就发挥着作用。
体外培养实验也为 LH 的作用提供了有力证据。在体外培养前窦期小鼠卵泡时，添加人 FSH 和 LH 的培养基显示出 LH 在剂量依赖方面的关键作用。在卵泡发育的初级阶段，低浓度的 LH 对于诱导 FSH 依赖的生长和窦腔发育是必要的。若缺乏 LH，只有一两个 GC 层的较小卵泡无法发育到大型前窦阶段之后，而直径至少 150μm 的卵泡才能继续发育通过窦腔阶段。直径在 85 - 140μm 的卵泡则需要逐渐增加 LH 浓度，以支持其生长和窦腔发育，并维持正常的纺锤体和染色质构型。这一系列研究结果表明，LH 可能影响早期卵泡的发育，是促进初级卵泡生长的重要同步化因素。
与 LH 缺乏相关的临床情况
体外研究的证据表明，LH 在促进和加速卵巢卵泡在不同发育阶段的进程中具有重要作用。因此，与 LH 绝对或相对缺乏相关的临床情况，可能会因初级和小次级卵泡向可募集窦卵泡阶段的进展不佳，导致窦卵泡池数量显著减少。
下丘脑性闭经（Hypothalamic amenorrhea，HA）是一种由于下丘脑功能障碍导致促性腺激素血清水平严重降低的病理状态。虽然 HA 患者的卵巢储备正常，但长期的促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRH）和促性腺激素缺乏会导致抗苗勒管激素（Anti-Müllerian hormone，AMH）浓度急剧下降，甚至接近零。AMH 由小窦卵泡阶段的 GCs 产生，是反映卵泡募集速率的重要指标。在 FSH 和 LH 长期缺乏的情况下，降低的 AMH 水平不能代表窦卵泡计数，而是代表生长卵泡的数量，实际上这一数量是减少的。在相对 LH 缺乏的情况下，生长卵泡的速率会适度降低，血清 AMH 水平和窦卵泡计数（Antral follicle count，AFC）也会相较于促性腺激素抑制的女性有所降低。促性腺激素缺乏发生的时间越早，AMH 值的降低幅度越大。这一系列现象表明，卵泡发生的早期阶段可能存在一定程度的促性腺激素依赖性，LH 在这一阶段至关重要，因为它能够促进雄激素合成，加速初级卵泡向窦前阶段的发育进程。有案例系列研究显示，对被诊断为 HA 且伴有低功能性卵巢储备的不孕女性给予 LH（每天 150 - 187.5 IU，或每隔一天给药），能够显著提高功能性卵巢储备（AFC 和 AMH 水平），这进一步证明了 LH 在卵泡早期发育过程中的促进作用。
在怀孕期间，卵巢活动显著降低，这与促性腺激素浓度的降低有关。LH 和 FSH 浓度在怀孕期间下降，在妊娠中期后下降最为明显，分娩后约 15 - 20 天恢复到正常卵泡期水平。这与高血清雌激素和孕酮水平有关，它们对垂体产生负反馈，进一步降低卵泡对促性腺激素刺激的反应能力。然而，怀孕期间人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，hCG）浓度显著升高，hCG 能够与 LHR 结合。LH 具有半衰期短和脉冲式分泌的特点，而 hCG 半衰期较长且无脉冲性。由于促性腺激素的脉冲性在卵巢卵泡发生和类固醇生成中被认为是关键的生理事件，多项研究表明 hCG 和 LH 在 LHR 上表现出不同的活性，hCG 的增殖潜力低于 LH。分娩后月经周期的恢复证实了促性腺激素在促进卵泡早期发育进程中的作用。
长期使用 GnRH 类似物会导致循环中 AMH 水平下降，同时卵巢体积和 AFC 也会减少，这在接受 GnRH 激动剂治疗的女性以及早期乳腺癌患者中表现明显，说明 AMH 的产生对促性腺激素较为敏感。
口服避孕药通过抑制下丘脑 - 垂体 - 性腺轴，使卵巢处于静止状态，抑制卵泡生长。使用复方口服避孕药（Combined oral contraceptive，COC）的女性，其 AMH 水平和 AFC 值显著低于非激素避孕使用者。停止使用 COC 两个月后，AMH 和 AFC 这两个卵巢储备标志物会升高并恢复到正常水平。
高龄产妇（Advanced maternal age，AMA）通常指年龄超过 35 岁的女性。这一群体的卵子整倍体率下降，功能性卵巢储备降低，表现为 AFC 和 AMH 水平降低。随着年龄增长，FSH 水平逐渐升高，同时 FSH 和 LH 的生物活性降低。研究发现，LH 和 FSH 的糖基化在月经周期和生殖生命中会发生变化，影响促性腺激素的半衰期和活性。在 AMA 女性中，与年轻女性相比，完全糖基化的 FSH 变体增加，其与 FSH 受体的亲和力降低。此外，LH 的形式会随着年龄增长变为生物活性较低的异构体，唾液酸化程度增加，磺化程度降低。由于年龄导致的循环促性腺激素作用减弱，会导致类固醇生成减少和卵巢功能下降。在围绝经期过渡期间，血清促性腺激素水平升高，E2水平降低，LH / 绒毛膜促性腺激素受体（Luteinizing hormone/choriogonadotropin receptors，LHCGRs）与血清 LH 水平之间存在显著的负相关。老年女性 LH 活性降低会损害雄激素的产生，导致 AMA 女性的生育能力明显低于年轻女性，对自然受孕以及体外受精（In vitro fertilization，IVF）的成功率和活产机会产生负面影响。对于正常反应的女性，外源性 FSH 治疗通常足以进行卵巢刺激，但对于 FSH 和 LH 缺乏的女性，重组人 FSH（Recombinant human FSH，r-hFSH）和重组人 LH（Recombinant human LH，r-hLH）联合治疗已被证明更有益。一项荟萃分析支持在 AMA 女性中使用 r-hFSH 和 r-hLH 联合治疗，该分析报告显示，接受 r-hFSH:r-hLH 联合治疗的女性，其着床率和临床妊娠率高于单独使用 r-hFSH 的女性，表明联合治疗可能改善 35 - 40 岁接受控制性卵巢刺激（Controlled ovarian stimulation，COS）进行辅助生殖技术（Assisted reproductive technology，ART）女性的治疗效果。不仅 AMA 且卵巢储备正常的女性可能从 r-hFSH 和 r-hLH 联合治疗中获益，多项临床研究和荟萃分析发现，在各种 ART 人群中，与单独使用 r-hFSH 相比，r-hFSH 和 r-hLH 联合治疗能够改善妊娠结局，包括根据 2017 年国际监测辅助生殖技术委员会（ICMART）定义的促性腺激素功能减退的女性。
在进行 COS 时，准确预测卵巢反应对于优化患者管理、预防并发症至关重要。生物学和生化标志物，如 AFC 和血清 AMH 水平，常被用于评估。2011 年 Genro 等人提出的卵泡输出率（Follicular Output Rate，FORT），是一个更具动态性的评估低反应性的模型，它是指使用促性腺激素进行 COS 后获得的排卵前卵泡数量与预先存在的小窦卵泡池数量的比值。2011 年 Biasoni 等人提出的卵巢敏感性指数（Ovarian Sensitivity Index，OSI），通过总给予的 FSH 剂量除以获取的卵子数量计算得出，但该指标未考虑促性腺激素的类型和使用方案。近期研究表明，在接受 COS 的女性中使用 LH，能够促进低反应患者的卵泡发育，与单独使用 r-FSH 相比，可获得更多的卵子，着床率也更高。过去 20 年，外源性 LH 补充在 ART 的 COS 中的应用已得到广泛评估。低反应患者对促性腺激素刺激反应不佳的病理生理机制尚未完全明确，被认为是对标准年龄和体重指数（Body mass index，BMI）匹配剂量的外源性 FSH 敏感性降低或存在 “卵巢抵抗”。有学者推测卵巢反应与个体基因型有关，FSH 受体的多态性可能会损害卵巢对外源性促性腺激素的反应。为减轻 FSHR 多态性对卵巢反应的负面影响，有人提出使用更高剂量的重组 FSH，同时也在研究重组 LH（r-hLH）补充治疗来克服促性腺激素刺激的低反应性。这是因为 FSH 和 LH 都能调节 GCs 的活性，诱导抑制素 B 以及 IGF-I 和 IGF-II 等生长因子的局部产生，这些因子在促进卵泡成熟中起着重要作用，说明 LH 通过作用于内膜和颗粒细胞区室，参与诱导和维持这种生化因子的旁分泌系统。近期的一项系统评价证实，添加 rLH 可能比增加 r-FSH 剂量更具优势，凸显了 LH 在卵泡发育中的关键作用，尤其是在包括低反应患者在内的特定女性亚群中。
与 LH 过量相关的临床情况
与 LH 值降低的病理情况相反，LH 升高相关的临床案例相对较少，多囊卵巢综合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是其中之一。PCOS 是一种生育年龄女性的内分泌病理疾病，其特征为 LH/FSH 比值升高，LH 水平升高而 FSH 水平降低。
在 PCOS 患者中发现了 LHR 的变体，这些变体可能会改变垂体 LH 对卵巢内膜和间质细胞功能的刺激、睾酮的产生、卵巢卵泡的发育、LH 峰诱导的排卵以及黄体功能，对生殖病理生理产生显著影响。
卵泡类固醇生成受到 FSH 和 LH 的协同精细调节。FSH 能够上调 GCs 中 CYP19A（芳香化酶）和 LH 受体的表达，从而增加 GCs 对 LH 的敏感性。LH 则促进 TCs 中雄激素的合成，并增强 GCs 中 CYP19A 的表达。发育中的卵泡局部产生的雄激素有助于促进从储备卵泡池向生长卵泡池转变的关键基因的转录，因此有研究报道，对雄激素浓度较低的女性补充雄激素能够增加功能性卵巢储备。然而，过高浓度的雄激素也会导致窦卵泡形成异常，并对垂体产生抑制作用。
体内和体外研究均表明，早期卵泡以及非常小的前窦卵泡中存在 LHR 表达，这使得人们推测升高的 LH 会影响 PCOS 患者的卵泡募集。在 PCOS 女性中，典型的 LH/FSH 比值高于正常的 1:1，这一直被视为 PCOS 发病机制的典型特征。FSH 水平不足会导致卵泡发育受损，而 LH 水平升高会增强卵巢雄激素的产生，并在青春期导致异常的窦卵泡池形成。由于 LH/FSH 比值升高以及多种旁分泌机制的作用，PCOS 患者通常不会发生排卵。这些旁分泌机制包括 AMH 增加，抑制了 GCs 对 FSH 的反应，以及抑制素产生增加，进一步导致 FSH 值相对降低。纵向研究显示，随着女性年龄增长，PCOS 的表型特征会有所改善，表现为月经周期规律化和血清雄激素水平降低，这可能归因于卵巢卵泡数量的自然减少和卵巢类固醇分泌的变化。
根据 LH 假说，原发性神经内分泌缺陷导致 LH 脉冲频率和幅度增加，进而引发卵巢高雄激素血症和无排卵，似乎 LH 升高是 PCOS 发病的原因。有趣的是，PCOS 是癫痫女性的一种并发症，因为癫痫放电可能直接影响下丘脑 - 垂体轴的功能。文献中有多篇报道指出，使用抗癫痫药物（Antiepileptic drug，AED）与 PCOS 样症状的发生有关。癫痫相关的性、生殖和性腺异常，与下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的中枢和 / 或外周控制紊乱以及中枢神经递质的改变有关，癫痫放电可能直接影响下丘脑 - 垂体轴的功能。不过，已证实肝酶诱导型 AED，如卡马西平和苯妥英，会改变性类固醇激素的代谢，而酶抑制剂丙戊酸（Valproic acid，VPA）也与癫痫女性中频繁出现的 PCOS、高雄激素血症和促性腺激素释放有关。在 PCOS 患者中发现的 LH 受体变体，使得人们推测这些变体可能会改变垂体 LH 对卵巢内膜和间质细胞睾酮产生以及卵巢卵泡发育的刺激作用。对大鼠的实验表明，给予 VPA 会导致卵泡数量减少、LH/FSH 比值升高、闭锁卵泡增多以及多个囊性卵泡形成，这是由于药物导致雌二醇、孕酮、FSH 和 LH 水平显著降低。体外培养的大鼠卵巢卵泡实验也证实，不同浓度的 VPA 会抑制卵泡发育和 GCs 中芳香化酶的表达，同时降低所有类固醇激素的总水平。
重组 LH 在低血清 LH 患者中的应用可能性
传统观点认为雄激素可能调节卵泡发育，但雄激素过多会导致窦卵泡形成异常，引发 PCOS 表型。通过给予外源性 LH，可以在避免避孕效果的同时，有效提高卵巢内雄激素水平。
长期深度抑制促性腺激素分泌可能会导致卵巢储备标志物（AMH 和 AFC）降低，表明卵巢储备减少。LH 的缺乏或相对减少可能会导致窦卵泡池数量减少，因此可以假设，对于那些并非原始卵泡数量少，而是卵泡生长缓慢的患者，采用补充 LH 的治疗方法可能会取得较好的效果。有案例系列研究表明，对被诊断为 HA 的女性给予 LH，能够显著提高功能性卵巢储备（窦卵泡数量和 AMH 水平），再次证明了 LH 在卵泡早期发育进程中的促进作用。
总结与展望
在药物性垂体抑制期间，以及怀孕、哺乳等生理情况下，AMH 值和 AFC 的降低表明促性腺激素会影响卵泡发育的早期阶段。研究表明，在人类女性卵泡发生的早期阶段，卵泡就对促性腺激素敏感，这使得人们推测促性腺激素在促进原始卵泡向窦前阶段的发育中发挥着作用。这些中间阶段调节着卵泡募集速率，对生育潜力有着直接影响。体外研究也证实了 LH 在促进卵泡通过这些阶段的发育中具有重要作用。
一些临床情况被认为是研究促性腺激素缺乏对卵巢功能影响的良好体内模型。然而，目前仍需要进一步研究，以更深入地了解卵泡发生早期阶段对 LH 依赖的精确分子机制，明确哪类卵泡对 LH 的反应更佳，以及针对不同患者的最有效治疗方法。这些研究成果有望为不孕或生育能力低下的女性提供新的治疗方案，除了调节卵泡募集和改善卵泡功能外，还能帮助提高卵巢储备功能低下女性的排卵机会，为生殖医学领域带来新的突破和希望。
