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为解决传统抗病毒药物的耐药性和特异性问题，研究人员开展针对亲环蛋白 A（CypA）的抗病毒 PROTACs（PROteolysis TArgeting Chimeras）研究。结果显示，Cyp-PROTACs 能有效降解 CypA，抑制 HIV-1 和 HCV 复制。这为抗病毒治疗提供新策略。
在病毒肆虐的世界里，抗病毒治疗一直是医学领域的重要课题。传统的抗病毒药物主要靶向病毒蛋白，然而，它们存在着诸多问题。一方面，病毒容易产生耐药性突变，使得药物的疗效大打折扣；另一方面，这些药物对密切相关病毒的抑制特异性较差。比如在应对新冠疫情和流感大流行时，现有的抗病毒药物显得力不从心，研发新型、广谱的抗病毒药物迫在眉睫。
在此背景下，来自伦敦大学学院（University College London）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于宿主蛋白亲环蛋白 A（CypA），许多病毒如人类免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）在复制过程中都依赖 CypA 作为辅助因子。研究人员设计并表征了靶向 CypA 的抗病毒 PROTACs（PROteolysis TArgeting Chimeras，一种能够诱导靶蛋白通过泛素 - 蛋白酶体途径降解的分子），相关研究成果发表在《Nature Communications》上。
这项研究意义非凡。它为抗病毒治疗开辟了新的方向，基于 PROTACs 的疗法有望克服传统抗病毒药物的缺点，减少病毒耐药性的产生，并且对多种不相关病毒具有潜在的抑制作用。同时，这些靶向 CypA 的 PROTACs 也为深入探究亲环蛋白的生物学功能提供了有力工具。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：
- 表面等离子共振（SPR）：用于测量化合物与亲环蛋白 A 和 B 的结合亲和力，以此评估 PROTACs 与靶蛋白的结合能力。
- 蛋白质组学：通过质谱分析，研究 PROTACs 处理后细胞内蛋白质水平的变化，从而确定其降解靶蛋白的特异性。
- 细胞实验：在多种细胞系（如 Jurkat 细胞、U87 细胞、Huh7 细胞等）和原代细胞（如原代人单核细胞衍生的巨噬细胞、原代人 CD4+T 细胞等）中进行实验，检测 PROTACs 对 CypA 和 CypB 的降解效果以及抗病毒活性。
下面来看具体的研究结果：
- PROTACs 的设计与合成：以 TWH106 大环化合物为基础设计 PROTACs，TWH106 对 CypA 具有高亲和力。通过优化结构，研究人员合成了 CG167 和 RJS308 两种 PROTACs，它们分别在不同位置连接了 E3 连接酶配体，且都保留了对 CypA 和 N - 截短的 CypB 的高亲和力。
- 降解潜力与机制：在 Jurkat 细胞中，CG167 和 RJS308 能剂量依赖性地降解 CypA，RJS308 的降解速度更快。实验证明，CypA 的降解是通过 PROTAC 机制，依赖 NEDD8 激活酶和 VHL E3 连接酶。尽管 CG167 与 VHL 的结合较弱，但在细胞中仍能发挥降解 CypA 的作用。
- 选择性降解：蛋白质组学分析显示，CG167 和 RJS308 对 CypA 具有高度选择性，能显著降低 CypA 水平，对其他亲环蛋白影响较小。在不同细胞系和原代细胞中，这种对 CypA 的选择性降解均得到验证。
- 抗病毒活性：在 HIV-1 感染模型中，Cyp-PROTACs 在原代人 CD4+T 细胞中表现出比非 PROTAC 亲本抑制剂 TWH106 更强的抗病毒活性，且这种活性与 CypA 的降解相关。在 HCV 感染模型中，Cyp-PROTACs 同样有效，在低浓度下比 TWH106 更能抑制 HCV 复制。
研究结论和讨论部分指出，研究人员成功合成了基于 TWH106 的 PROTACs，它们能通过 PROTAC 机制选择性降解 CypA，展现出良好的抗病毒活性。尽管 PROTACs 在某些情况下的活性不如高浓度的 TWH106，但在低浓度或减少抑制剂暴露的情况下，PROTACs 具有明显优势。此外，PROTACs 还为研究亲环蛋白在病毒感染中的作用提供了独特的工具，有助于进一步揭示宿主 - 病毒相互作用的复杂机制。这一研究成果为抗病毒药物的研发提供了新的思路和方向，有望推动抗病毒治疗领域的重大突破，为全球健康事业带来新的希望 。
