综述：胰岛素和胰岛素样生长因子受体信号传导的调控与功能

这篇综述深入探讨了胰岛素（insulin）和胰岛素样生长因子（IGFs）受体酪氨酸激酶的信号传导机制及其在生理与疾病中的作用。文章系统梳理了受体激活的结构基础（如冷冻电镜技术解析的配体-受体互作）、新型激动剂/拮抗剂的开发进展，并揭示了超越经典配体-受体互作的调控机制，为代谢性疾病和生长相关疾病的靶向治疗提供了新视角。

　　

Abstract

胰岛素和胰岛素样生长因子（IGFs）的受体属于受体酪氨酸激酶家族，其信号网络贯穿动物生命周期的生理调控。近年研究发现，除经典的代谢与生长调控功能外，胰岛素-IGF受体信号还参与多种细胞类型特异性功能。本综述聚焦受体激活的结构基础与信号转导的多样性机制，为相关疾病治疗提供理论依据。

受体激活的结构密码

冷冻电镜技术揭示了胰岛素和IGFs与受体结合的精细构象差异。胰岛素受体（IR）和IGF-1受体（IGF-1R）通过αCT螺旋的变构位移触发跨膜信号传递，而工程化配体（如单链胰岛素类似物）可突破天然配体的激活限制。特别值得注意的是，IGF-2对IGF-2R的独特结合模式解释了其与胰岛素不同的生物学效应。

信号通路的多元化输出

胰岛素-IGF受体下游的PI3K-AKT和RAS-MAPK通路如同“分子开关”，调控葡萄糖摄取、蛋白质合成等代谢过程，同时影响细胞增殖与分化。最新研究发现，组织特异性信号节点（如肝脏中的FOXO1磷酸化）决定了同一信号通路的差异化生物学输出。

干预策略的新突破

针对受体过度激活的疾病（如糖尿病、癌症），开发了变构抑制剂（如Xentorvyx）和抗体药物偶联物（ADCs）。而短效IGF-1R激动剂（如Trodelvy）在生长激素抵抗综合征中展现出治疗潜力。值得关注的是，纳米载体技术显著提高了靶向递送效率。

超越配体的调控维度

非编码RNA（如miR-375）可通过调控受体mRNA稳定性影响信号强度。内体分选机制和受体降解途径（如泛素化修饰）构成了信号衰减的“刹车系统”。这些发现为开发不依赖受体结合的干预手段开辟了新途径。

疾病关联与转化前景

胰岛素抵抗（IR）与2型糖尿病、阿尔茨海默病的关联机制逐渐明晰，而IGF-1R的异常激活在乳腺癌和肉瘤中驱动肿瘤进展。针对不同疾病背景的个性化调控策略将成为未来研究方向，例如通过时空特异性激活受体治疗肌肉萎缩症。