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本研究针对肝细胞癌术后复发难题，探索了放疗联合靶向tRF5-GlyGCC的纳米复合水凝胶策略，发现其能增强自然杀伤细胞免疫，有效预防肝细胞癌复发及减轻术后腹腔粘连，为临床治疗提供了新思路。
肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见恶性肿瘤，术后复发率高且常伴随腹腔粘连等并发症。为解决这一难题，兰州大学第二医院等机构的研究人员开展了一项创新性研究，开发了一种基于纳米复合水凝胶的联合放疗策略，旨在增强自然杀伤细胞（NK细胞）免疫，预防肝细胞癌复发并减轻术后腹腔粘连。研究成果发表于《Journal of Nanobiotechnology》。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。手术切除是目前治疗HCC的主要手段，但由于肿瘤位置等因素，术后复发率高达70%，严重威胁患者生命。此外，肝切除术后常引发腹腔粘连，导致腹痛、肠梗阻等严重并发症。自然杀伤细胞（NK细胞）是肝脏固有免疫系统的重要组成部分，能够识别并杀死肿瘤细胞，但在HCC患者中，NK细胞的细胞毒性受损，与术后复发密切相关。近年来，放疗（RT）被证实可以增强肿瘤细胞表面NKG2D配体的表达，从而增强NK细胞的细胞毒性，但同时也可能抑制NK细胞的抗肿瘤免疫。因此，如何优化放疗策略以增强NK细胞免疫，成为亟待解决的问题。
研究方法
研究人员首先通过UPLC-MS分析胆汁酸（BA）谱，发现放疗后小鼠HCC组织中甘胆酸（GCA）显著上调，并抑制NK细胞的细胞毒性。进一步研究发现，GCA通过激活tRNA衍生片段5（tRF5）-GlyGCC信号轴，抑制NK细胞的抗肿瘤免疫。基于此，研究人员设计了一种纳米复合粉末（tRF5-Gi@HOP），用于肝脏局部递送tRF5-GlyGCC抑制剂。该粉末在接触水后可迅速形成原位粘附性水凝胶，实现tRF5-GlyGCC抑制剂的持续释放，从而增强放疗效果。
研究结果
GCA抑制NK细胞细胞毒性：研究人员发现，GCA通过激活tRF5-GlyGCC/Runx2/ITGBL1信号通路，降低HCC细胞对NK细胞杀伤的敏感性。此外，GCA还通过tRF5-GlyGCC/Runx2/S100A9轴促进髓系来源的抑制细胞（MDSC）的招募，间接抑制NK细胞功能。
纳米复合水凝胶的制备与特性：研究人员制备了tRF5-Gi@HOP粉末，该粉末在接触水后可迅速形成具有自修复能力的粘附性水凝胶。该水凝胶具有良好的生物相容性和生物可降解性，并能持续释放tRF5-GlyGCC抑制剂。
联合治疗效果：在小鼠HCC模型中，放疗联合tRF5-Gi@HOP粉末治疗显著抑制了HCC复发，提高了生存率，并减少了术后腹腔粘连的发生。此外，该联合治疗还显著增强了NK细胞的浸润和活性，降低了肿瘤组织中PMN-MDSC的比例。
研究结论与讨论
本研究开发的tRF5-Gi@HOP纳米复合水凝胶能够有效增强放疗对HCC的治疗效果，通过靶向tRF5-GlyGCC信号轴，恢复NK细胞的抗肿瘤免疫功能，预防HCC复发，并减轻术后腹腔粘连。该研究为HCC的术后辅助治疗提供了新的策略，具有重要的临床应用前景。未来的研究可以进一步探索该策略在其他肿瘤类型中的应用潜力，并优化纳米复合水凝胶的配方和递送方式，以提高其临床转化价值。
