综述：比伐卢定与肝素在急性冠状动脉综合征患者中的疗效与安全性：一项系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析，对比了比伐卢定（Bivalirudin）与肝素（Heparin）用于急性冠状动脉综合征（ACS）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的疗效与安全性。发现比伐卢定抗凝效果明确，出血和再输血风险更低，但急性支架血栓形成和血运重建发生率更高。

　　### 急性冠状动脉综合征与抗凝治疗现状
急性冠状动脉综合征（ACS）在全球范围内发病率居高不下，且随着人口老龄化呈上升趋势。冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）是常见的心血管疾病，ACS 是其严重阶段。在 ACS 的临床治疗中，抗血栓药物的使用至关重要，但抗血栓治疗过程中出血相关并发症严重阻碍了有效治疗，常导致不良预后。

冠状动脉支架置入术是 CAD 重要的介入治疗手段，能显著改善患者症状、降低再住院率、保护心功能并改善预后。然而，支架内血栓形成和支架内再狭窄等并发症时有发生，同时出血事件也会增加手术风险。因此，合理选择抗血栓药物对优化治疗效果意义重大。

肝素（Heparin）长期以来在血栓栓塞性疾病的抗血栓治疗中占据重要地位，因其起效迅速、抗凝作用强大，在 PCI 手术中常规使用以减少血栓形成引发的缺血性并发症。比伐卢定（Bivalirudin）作为一种新型直接凝血酶抑制剂，对凝血酶具有可逆、特异且直接的抑制作用，在 CAD 患者 PCI 围手术期管理中应用日益广泛。但国内外对比伐卢定和普通肝素的研究设计存在差异，结论存在争议，二者安全性比较的相关报道也较少。

研究目的与方法

本研究旨在通过全面的荟萃分析，评估比伐卢定与肝素在 ACS 患者急诊 PCI 中的疗效与安全性，为临床医生在 PCI 治疗中选择合适的抗凝药物提供更科学的依据，解决现有临床争议，优化患者治疗方案。

研究参照 Cochrane 干预措施系统评价手册的方法进行，但未进行注册。检索策略严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，全面检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库和维普数据库，收集比较比伐卢定和肝素在 ACS 患者 PCI 后疗效与安全性的随机对照试验（RCTs），检索时间从数据库建立至 2024 年 8 月，检索关键词包括 “randomized trial”“bivalirudin”“unfractionated heparin” 等多种与研究相关的词汇。

纳入标准为 RCTs、数据完整且语言限定为中文和英文；临床确诊为 ACS（包括 ST 段抬高型心肌梗死 STEMI、非 ST 段抬高型心肌梗死 NSTEMI 和不稳定型心绞痛 UA）且接受 PCI 治疗；干预措施为比伐卢定与肝素对比；结局指标涵盖全因死亡率、主要不良心血管事件（MACEs）、复发性心肌梗死发生率、支架血栓形成、短期出血、血运重建和再输血；随访时间≥1 个月。排除标准包括数据不清晰或错误、重复发表记录、非 RCT 或实验设计不严谨、特殊样本无法代表总体人群以及病例、综述、讲座、摘要或同一材料的研究等。

数据提取由两名研究人员独立进行，根据纳入和排除标准筛选记录、提取信息并交叉核对，分歧通过讨论解决。采用 Cochrane 偏倚风险评估工具（RoB - 1）评估纳入研究的质量，主要评估指标包括随机序列生成、分配隐藏、受试者和研究人员及结局评估者的盲法、结局数据的完整性、选择性结局报告和其他偏倚来源等，根据评估结果选择 “是（低偏倚风险）”“否（高偏倚风险）” 或 “不清楚（不清楚偏倚风险）”。

统计分析使用 RevMan 5.3 软件进行荟萃分析并绘制森林图，通过 Q 检验和I2值检验异质性。若I2<50%或P≥0.1，表明研究具有同质性，采用固定效应模型；否则采用随机效应模型。对于计数数据，以风险比（RR）及其 95% 置信区间（CI）作为分析统计量，P<0.05认为具有统计学意义。使用 Stata 12.0 软件进行 Egger 线性回归以判断是否存在发表偏倚，并进行敏感性分析排除单个研究的影响。

研究结果

共检索到 1035 条记录，排除 674 条重复记录后，初步获得 361 条记录。经阅读标题和摘要排除 265 条不相关记录，最终筛选出 27 项研究，共纳入 70,199 例患者。

根据 Cochrane 偏倚风险评估工具（RoB - 1）评估，纳入研究的质量较高。

在全因死亡率方面，21 项研究报告了相关数据，采用固定效应模型分析，研究间无统计异质性（I2=0%，P=0.46），结果显示比伐卢定组与肝素组全因死亡率无显著差异（RR=0.94；95%CI (0.85 - 1.04)；P=0.24），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=?3.07，P=0.169）。

13 项研究报告了 MACEs 发生率，研究间统计异质性较小（I2=40%，P=0.06），采用固定效应模型分析，结果显示两组 MACEs 发生率无显著差异（RR=1.05；95%CI (0.93 - 1.18)；P=0.41），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=2.24，P=0.134）。

13 项研究报告了复发性心肌梗死发生率，由于存在中度异质性（I2=50%，P=0.02），采用随机效应模型分析，结果显示两组复发性心肌梗死发生率无显著差异（RR=1.16；95%CI (0.95 - 1.41)；P=0.15），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=?0.87，P=0.456）。

在支架血栓形成方面，5 项研究报告了 30 天内支架血栓形成发生率，存在统计异质性（I2=58%，P=0.12），采用随机效应模型分析，结果显示两组无显著差异（RR=1.65；95%CI (0.87 - 3.10)；P=0.12），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=2.42，P=0.339）。4 项研究报告了亚急性（24 小时至 30 天）支架血栓形成发生率，统计异质性较小（I2=17%，P=0.70），采用固定效应模型分析，结果显示两组无显著差异（RR=0.88；95%CI (0.45 - 1.70)；P=0.70），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=?0.12，P=0.441）。4 项研究报告了急性（≤24 小时）支架血栓形成发生率，存在统计异质性（I2=0%，P=0.43），采用随机效应模型分析，结果显示比伐卢定组发生率显著高于肝素组（RR=3.78；95%CI (2.08 - 6.86)；P<0.0001），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=?0.30，P=0.794）。

24 项研究报告了短期出血事件发生率，存在中度异质性（I2=60%，P=0.0001），采用随机效应模型分析，结果显示比伐卢定组发生率显著低于肝素组（RR=0.80；95%CI (0.71 - 0.92)；P=0.001），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=0.38，P=0.819）。

6 项研究报告了血运重建发生率，存在中度异质性（I2=41%，P=0.13），采用固定效应模型分析，结果显示比伐卢定组发生率显著高于肝素组（RR=1.44；95%CI (1.10 - 1.89)；P=0.009），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=0.61，P=0.747）。

6 项研究报告了再输血发生率，存在中度异质性（I2=63%，P=0.02），采用随机效应模型分析，结果显示比伐卢定组发生率显著低于肝素组（RR=0.77；95%CI (0.66 - 0.90)；P=0.001），Egger 线性回归检验表明可能不存在发表偏倚（t=?2.86，P=0.062）。

以 “短期出血事件发生率” 作为敏感性分析指标，使用 Stata 12.0 软件进行分析，结果显示剔除任何一项研究均不影响总体稳定性，各项指标结果未发生逆转，表明荟萃分析结果稳健可靠。

讨论

ACS 患者接受 PCI 治疗时血栓形成风险高，选择合适的抗凝药物至关重要。但对于高出血风险患者，如何有效使用抗血栓药物是一大难题。目前，PCI 相关研究众多，围手术期抗血栓药物的选择仍是研究热点。

比伐卢定作为新型直接凝血酶抑制剂，抗凝效果具有直接、特异和可逆的优势，抗凝作用更充分，临床应用广泛。而根据相关指南，普通肝素是 PCI 抗凝的主要推荐药物，比伐卢定可作为替代选择，尤其是在肝素诱导的血小板减少症患者接受 PCI 时，需使用比伐卢定替代普通肝素以避免血栓并发症。普通肝素具有检测方便、使用便捷和价格低廉的优势，在 PCI 抗凝治疗中仍发挥重要作用。但目前尚不清楚两种药物哪种能带来更大的临床获益，因此需客观辩证地分析各项研究结果。

本荟萃分析系统评估了比伐卢定和肝素在 ACS 患者急诊 PCI 中的疗效与安全性，全面检索 RCTs，设定明确的纳入和排除标准，采用意向性分析进行统计，有效减少了偏倚。虽部分研究基线相似性分析可能存在轻微偏倚，但通过敏感性分析增强了结论的可靠性。

研究发现，随访期间肝素组和比伐卢定组在全因死亡率、30 天支架血栓形成、亚急性支架血栓形成、MACEs 和复发性心肌梗死发生率方面无统计学显著差异。比伐卢定组短期出血和再输血发生率显著低于肝素组，但急性支架血栓形成和血运重建发生率高于肝素组。

MACEs 主要表现为非致命性心肌梗死、复发性心绞痛、支架内再狭窄、支架内血栓形成、心源性死亡等，是 PCI 术后常见的不良心血管事件。有研究表明，血小板聚集率越高，MACEs 风险越大。对比伐卢定和肝素的研究发现，比伐卢定虽不能降低 MACEs 和 30 天支架血栓形成发生率，但能减少短期出血事件和再输血发生率，且严重出血事件和输血发生率显著低于肝素组，肝素组高剂量肝素的应用可能是导致严重出血事件发生率高的原因。比伐卢定在减少主要出血事件风险的同时，增加了急性支架血栓形成风险，但在预防 PCI 缺血事件方面与肝素相当，且安全性更好，严重出血事件发生率更低，还可降低血小板减少症的发生率。

比伐卢定在减少出血方面具有显著优势，有助于降低出血导致的输血需求和延长住院时间等不良后果，但它与较高的支架血栓形成风险相关，这可能与比伐卢定的作用机制有关，其在抑制凝血过程中可能破坏支架表面正常凝血环境，增加支架血栓形成的可能性。在临床实践中，需仔细权衡其降低出血风险的益处与增加支架血栓形成风险的弊端。未来研究应聚焦于确定 ACS 患者 PCI 治疗中比伐卢定的最佳剂量。

本研究存在一定局限性。仅纳入了中文和英文研究，可能导致检索偏倚；比伐卢定和肝素的给药剂量存在差异，比伐卢定剂量范围为 0.75 - 1.0mg/kg，肝素剂量范围为 50 - 100IU/kg；未进行基于剂量的亚组分析，也未评估特定器官系统安全性；纳入研究在剂量分层方面缺乏精确性，多种因素相互交织，分组后亚组样本量可能过小，增加了偏倚风险。因此，未来需要高质量、大规模的 RCTs 提供更多证据。

结论

比伐卢定可替代肝素用于 PCI 抗凝治疗，安全有效，在冠状动脉介入治疗中具有良好的临床应用前景。但由于纳入研究的数量和质量控制，本综述需要纳入更多来自不同国家和地区、大样本量且高质量的 RCTs 进一步验证。