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为解决癌症复发难题，研究人员探究肿瘤休眠与复发机制，发现多种影响因素及治疗策略，意义重大。
在癌症的世界里，肿瘤就像隐藏在黑暗中的 “幽灵”，即便经过治疗，仍可能卷土重来，这就是让无数患者和医生头疼的癌症复发问题。肿瘤休眠是癌症复发的重要诱因，那些处于休眠状态的癌细胞，就像潜伏的 “敌人”，能巧妙地躲避检测和治疗，在时机成熟时重新活跃，引发癌症复发，严重威胁患者的生命健康。尽管医学在不断进步，早期检测、手术技术和辅助治疗都取得了一定进展，但癌症复发率依旧居高不下，这使得深入研究肿瘤休眠和复发机制变得刻不容缓。
中南大学湘雅医院的研究人员 Muhammad Tufail、Can-Hua Jiang、Ning Li 等针对这一难题展开研究，相关成果发表在《Military Medical Research》上。这一研究对肿瘤休眠和复发的分子机制进行了全面剖析，为预防癌症复发和改善患者预后提供了关键的理论依据和潜在的治疗方向。
研究人员综合运用了多种技术方法来开展研究。在检测和监测方面，运用传统成像技术（如 X 射线、CT、MRI 等）、先进成像技术（如荧光成像、生物发光成像）以及高通量技术（如下一代测序、蛋白质组学分析）来检测和分析肿瘤；通过对细胞系、动物模型的实验研究，以及对临床样本（如循环肿瘤细胞（CTCs）、细胞游离 DNA（cfDNA）等）的检测分析，探究肿瘤休眠和复发的机制。
研究结果如下：
- 肿瘤休眠的类型
- 细胞休眠：细胞休眠指癌细胞进入可逆的静止期，停止增殖但保持活力和代谢活性。细胞周期停滞是其关键特征，细胞常进入 G0期。像 p21 和 p27 等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可阻碍细胞周期进程，维持细胞的休眠状态。而且细胞休眠具有可逆性，与肿瘤异质性和治疗耐药相关。多种因素，如血液供应恢复、细胞外基质（ECM）改变等，都能触发休眠细胞重新激活，且激活后的细胞具有更强的干性、化疗耐药性。
- 血管生成休眠：血管生成休眠是由于肿瘤血供不足，限制了肿瘤生长。当促血管生成和抗血管生成因子失衡，抗血管生成因子占优势时，就会出现这种情况。关键分子如血小板反应蛋白 -1（TSP - 1）、血管抑素和内皮抑素等，可抑制内皮细胞增殖和迁移，维持肿瘤的休眠状态。肿瘤微环境（TME）中的缺氧条件也有助于维持血管生成休眠，但环境变化可能导致肿瘤从休眠转变为活跃增殖状态。
- 免疫休眠：免疫休眠是免疫系统对肿瘤细胞进行有效控制，使其处于休眠状态。细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）、自然杀伤（NK）细胞和多种细胞因子在这个过程中发挥着关键作用。肿瘤细胞可通过表达肿瘤抗原被免疫系统识别，从而维持休眠。然而，免疫编辑过程中的平衡一旦被打破，肿瘤细胞就可能逃脱免疫监视，进入活跃增殖状态。
- 肿瘤休眠的机制
- 遗传和表观遗传因素：遗传改变（如致癌基因和抑癌基因的突变）和表观遗传改变（如 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控）在肿瘤休眠中起着关键作用。例如，TP53 基因的突变可促进细胞在 DNA 损伤时进入休眠状态；组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可通过调节染色质结构影响基因表达，进而影响肿瘤休眠。非编码 RNA（如 microRNAs 和 long non - coding RNAs）也参与调节肿瘤休眠相关的细胞过程。
- 微环境影响：肿瘤微环境对肿瘤休眠有重要影响。ECM 的组成和刚度变化可调节癌细胞的休眠和激活；缺氧会激活缺氧诱导因子（HIFs），影响肿瘤细胞的代谢和免疫逃逸；免疫系统既能维持肿瘤休眠，也可能在某些情况下导致肿瘤细胞重新激活；基质细胞（如癌症相关成纤维细胞（CAFs））可通过分泌细胞因子和生长因子影响肿瘤细胞的行为；机械力（如组织刚度和间质液压力）和营养可用性也在肿瘤休眠中发挥作用。
- 肿瘤复发的机制
- 休眠细胞的重新激活：肿瘤微环境的改变（如炎症、生长因子和细胞因子的刺激）、免疫系统功能的变化等，都能促使休眠癌细胞重新激活并增殖。
- 遗传和表观遗传变化：肿瘤复发常涉及遗传和表观遗传改变，这些改变可使癌细胞逃避休眠，重新启动生长。例如，肿瘤抑制基因的突变和致癌基因的激活，以及 DNA 甲基化和组蛋白修饰的变化，都与肿瘤复发相关。
- TME 的作用：TME 为休眠癌细胞提供了生存和重新生长的环境。基质细胞、免疫细胞、ECM 和可溶性因子等与癌细胞相互作用，促进肿瘤复发。
- 代谢适应：癌症细胞在休眠和复发过程中会进行代谢重编程，以满足能量和生物合成的需求。代谢相互作用在肿瘤复发中也起着重要作用，且治疗引起的代谢改变可能导致肿瘤复发。
- 癌症干细胞（CSCs）与复发：CSCs 具有自我更新、分化和治疗耐药的特性，在肿瘤休眠和复发中起关键作用。它们可在休眠状态下逃避治疗，重新激活后促进肿瘤复发。
- 信号通路在肿瘤休眠和复发中的作用：PI3K/Akt/mTOR、MAPK/ERK、Wnt/β - catenin 和 Notch 等信号通路在调节肿瘤休眠和复发中至关重要。这些信号通路可影响细胞的生长、存活、代谢和细胞周期等过程，其异常激活或抑制与肿瘤的发生、发展和复发密切相关。
- 检测和监测休眠肿瘤：检测和监测休眠肿瘤面临诸多挑战，但技术的进步提供了新的方法。传统成像技术不断改进，先进成像技术（如荧光成像、生物发光成像）和高通量技术（如下一代测序、蛋白质组学分析）也为检测和监测休眠肿瘤提供了新途径。此外，循环肿瘤细胞（CTCs）、细胞外囊泡（EVs）等生物标志物的检测，有助于了解肿瘤的休眠和复发状态。
- 临床意义：研究肿瘤休眠和复发的临床意义重大。诊断生物标志物（如基因表达谱、CTCs 和 ctDNA 等）有助于早期检测和监测癌症进展；通过遗传分析和液体活检等方法可预测癌症复发风险；针对休眠癌细胞的治疗策略（如唤醒休眠细胞、抑制生存通路、调节 TME 和免疫治疗等）为预防肿瘤复发提供了新的方向，组合疗法和精准医学有望提高治疗效果。
研究结论和讨论部分指出，尽管在检测微小残留病和预测复发风险方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如休眠癌细胞的异质性和可靠生物标志物的缺乏。然而，针对休眠细胞的治疗策略，尤其是组合疗法和免疫疗法，为癌症治疗带来了新的希望。未来的研究需要跨学科合作，利用新兴技术深入探究肿瘤复发的复杂机制，以开发更有效的治疗方法，改善癌症患者的预后，为全球癌症防治事业贡献力量。
