单细胞与空间转录组学揭示结直肠癌代谢亚型及CAF异质性

本研究聚焦结直肠癌（CRC）代谢亚型与癌症相关成纤维细胞（CAFs）的异质性，通过单细胞RNA测序、空间转录组学等技术，发现SFRP2+CAF亚群的促肿瘤特性，并提出AGMAT有望成为改善化疗敏感性的靶点，为CRC精准治疗提供新思路。

　　结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球癌症相关死亡的第四大原因，其发病率高且常在晚期才被诊断，导致治疗难度大、预后差。传统化疗方案如含奥沙利铂的方案虽为一线治疗手段，但化疗耐药问题仍是临床面临的重大挑战。近年来，随着单细胞测序技术的发展，研究人员逐渐认识到肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中细胞间的复杂相互作用在肿瘤进展和化疗耐药中起着关键作用，尤其是癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）。

为深入探索CRC的异质性及CAF亚群的功能特性，国内研究机构的研究人员开展了本项研究。他们通过整合单细胞RNA测序和空间转录组学等多组学技术，对CRC样本进行代谢亚型分类，并揭示了SFRP2⁺CAF亚群的生物学特性及其与化疗耐药的关系。该研究结果不仅为理解CRC的复杂性提供了新的视角，也为开发针对CAF亚群的新型治疗策略提供了理论依据，论文发表在《Journal of Translational Medicine》上。

在技术方法方面，研究人员首先从GEO数据库和TCGA数据库获取了多个CRC样本的单细胞RNA测序数据和bulk RNA测序数据，并利用空间转录组学数据进行验证。通过层次聚类分析，基于84条肿瘤代谢相关信号通路的GSVA评分，将CRC样本分为三个代谢亚型：低代谢活性的G1组、混合型的G2组和高代谢活性的G3组。随后，利用单细胞分析技术对CAF亚群进行深入研究，并通过体内外实验验证了AGMAT对SFRP2⁺CAF亚群的调控作用及其对化疗敏感性的影响。

在研究结果方面，研究人员发现：

1. CRC代谢亚型的鉴定与验证：基于代谢通路的GSVA评分，研究人员将CRC样本分为三个代谢亚型（G1、G2和G3），并利用PCA分析验证了这三个亚型在转录组水平上的差异。在G1组中，CAF细胞比例最高，而在G3组中CAF细胞比例最低，与代谢活性呈负相关。
2. CAF亚群的异质性分析：研究人员通过单细胞分析，从GSE178341数据集中提取2674个CAF细胞，并将其分为8个亚群。其中，CAF_3（即SFRP2⁺CAF）在G1组中比例最高，且与肿瘤细胞的细胞间通信最为密切。SFRP2⁺CAF亚群表现出高细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）活性，并可能通过与肿瘤细胞的相互作用促进肿瘤进展和Treg细胞的分化。
3. SFRP2⁺CAF亚群的生物学特性：研究人员发现，SFRP2⁺CAF亚群与肿瘤细胞之间的细胞间通信主要通过胶原蛋白I信号通路介导，且与肿瘤细胞的增殖、迁移和ECM-受体相互作用密切相关。此外，SFRP2⁺CAF亚群与CD4⁺T细胞之间的相互作用也可能促进Treg细胞的分化和浸润。
4. AGMAT对SFRP2⁺CAF亚群的调控作用：通过随机森林分析，研究人员发现AGMAT是影响SFRP2⁺CAF浸润的关键代谢相关基因之一。AGMAT在肿瘤细胞中的高表达与SFRP2⁺CAF亚群的比例呈负相关，且与化疗耐药相关。体外实验表明，AGMAT过表达并未显著改变奥沙利铂对HCT116细胞的毒性作用，但在体内实验中，AGMAT过表达与奥沙利铂联合使用显示出更强的抗肿瘤效果，这可能与抑制SFRP2⁺CAF亚群的浸润有关。

在结论和讨论部分，研究人员指出，本研究揭示了CRC不同代谢亚型的转录组特征和肿瘤微环境异质性，特别是SFRP2⁺CAF亚群在低代谢活性亚型中的高浸润特性及其促肿瘤作用。此外，AGMAT通过抑制SFRP2⁺CAF亚群的浸润，可能增强CRC对奥沙利铂的化疗敏感性。这一发现为开发针对CAF亚群的新型治疗策略提供了理论基础，有望改善CRC患者的预后。