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为解决 CTR - CVT 预防和管理难题，研究人员开展 SGLT2i 用于防治 CTR - CVT 的研究，发现其或有保护作用。这为癌症治疗提供新思路，值得科研读者一读，助您了解该领域前沿进展。
钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）：癌症治疗相关心血管毒性的新希望？
在现代医学的战场上，癌症治疗已经取得了显著的进步，越来越多的患者能够战胜癌症，迎来生命的曙光。然而，这场胜利并非毫无代价，许多癌症患者在治疗过程中或治疗后，却遭遇了另一个棘手的敌人 —— 癌症治疗相关心血管毒性（CTR - CVT）。这一毒性就像隐藏在暗处的 “杀手”，悄悄地对患者的心血管系统发起攻击，严重影响着他们的健康和生活质量。
CTR - CVT 涵盖的范围十分广泛，从急性的心力衰竭、心肌炎，到慢性的高血压、心律失常等，都在它的 “攻击名单” 上。据统计，心血管毒性不仅会显著增加患者的死亡率和发病率，还常常导致癌症治疗被迫中断或提前终止，使得癌症的治疗效果大打折扣。目前，针对 CTR - CVT 的药物预防手段少之又少，这无疑让医生和患者都陷入了困境。因此，寻找有效的预防和管理 CTR - CVT 的策略，成为了医学领域亟待解决的重要问题。
就在大家为这个难题绞尽脑汁的时候，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）进入了研究人员的视野。SGLT2i 原本是一类用于治疗糖尿病的药物，它通过抑制近端肾小管中的 SGLT2 蛋白，增加葡萄糖的排泄，从而降低血糖。令人惊喜的是，近年来的研究发现，SGLT2i 在心脏保护方面也有着出色的表现，无论是对于糖尿病患者还是非糖尿病患者，它都能在一定程度上保护心脏。那么，SGLT2i 能否成为对抗 CTR - CVT 的 “秘密武器” 呢？为了找到答案，研究人员展开了深入的探索。
作者[第一作者单位] 的研究人员在《EJNMMI Research》期刊上发表了题为《Sodium - glucose cotransporter 2 inhibitors for the prevention and treatment of cancer treatment - related cardiovascular toxicity: a systematic review》的论文。他们通过系统全面的研究，发现 SGLT2i 或许是预防和治疗 CTR - CVT 的有力候选药物，这一发现为解决 CTR - CVT 难题带来了新的希望。
在这项研究中，研究人员主要运用了文献检索和数据分析这两个关键技术方法。他们全面检索了 PubMed 数据库，收集了截止到 2024 年 10 月 8 日之前发表的所有关于 SGLT2i 预防和治疗 CTR - CVT 的研究。在筛选文献时，他们制定了严格的标准，排除了摘要和海报，只纳入了完整的研究和正在进行的临床试验。对于文献中的数据，他们使用 WebPlotDigitizer 软件进行提取和分析，确保研究结果的准确性和可靠性。
下面让我们一起来看看研究人员都有哪些重要发现。
一、研究各类癌症治疗中 SGLT2i 的作用
研究人员一共筛选出了 47 项研究，这些研究涉及了多种癌症治疗方法，包括蒽环类药物、含铂疗法、免疫检查点抑制剂、HER2 靶向疗法、激酶抑制剂、雄激素剥夺疗法、多发性骨髓瘤疗法以及 5 - 氟尿嘧啶治疗等。研究发现，大部分研究都集中在蒽环类药物治疗相关的 CTR - CVT 上，有 34 项研究关注这一领域，而其他类型的癌症治疗相关研究相对较少。
（一）SGLT2I 用于蒽环类药物相关 CTR - CVT
蒽环类药物在治疗多种实体瘤和血液恶性肿瘤方面效果显著，但它的心血管副作用却让医生和患者都十分头疼。大约 5 - 10% 接受蒽环类药物治疗的患者会出现心血管问题，其中最常见的就是蒽环类药物诱导的心肌病，这种疾病会导致左心室射血分数（LVEF）下降，甚至引发心力衰竭。
在 34 项与蒽环类药物相关的研究中，21 项是临床前研究，使用了细胞或啮齿动物模型，另外 13 项是人体研究，其中还包括 3 项正在进行的人体随机对照试验。在这些研究中，除了一项使用吡柔比星的研究外，其他研究都表明 SGLT2 抑制具有有益的心脏保护作用。
在心脏功能方面，无论是临床前研究还是临床研究都发现，在蒽环类药物治疗前或治疗时给予 SGLT2i，可以减轻蒽环类药物诱导的 LVEF 下降。例如，一项前瞻性人体研究发现，在乳腺癌患者接受高剂量多柔比星治疗前 7 天开始使用恩格列净，6 个月内可显著降低 CTRCD 的风险。此外，啮齿动物研究还表明，SGLT2 抑制剂可以减轻蒽环类药物诱导的左心室应变损伤，而左心室应变损伤是早期亚临床心肌损伤的重要指标，也是 CTR - CVT 的预测指标之一。
在心脏发病率和死亡率方面，临床前和临床研究都显示 SGLT2i 可能具有潜在的益处。一些研究表明，SGLT2i 可以降低心力衰竭住院率、全因死亡率以及心律失常的发生率。然而，不同研究之间的结果存在一定差异，这可能与研究的样本量、SGLT2i 使用的时间以及患者的个体差异等因素有关。
此外，研究还发现，SGLT2i 与其他心脏保护策略联合使用可能会带来更显著的效果。有研究表明，低剂量的血管紧张素受体 - 脑啡肽酶抑制剂与达格列净联合使用，可以更好地保护心脏，减少蒽环类药物诱导的心脏功能下降。
（二）SGLT2I 用于含铂疗法相关 CTR - CVT
含铂化疗虽然在癌症治疗中发挥着重要作用，但它也会带来心血管毒性，如动脉和静脉血栓形成，以及较少见的血管痉挛。研究发现，卡格列净可以减轻含铂化疗药物诱导的大鼠心脏炎症和细胞凋亡，降低 CK - MB 水平。不过，卡格列净和含铂药物联合治疗组的 CK - MB 水平仍然高于对照组，而且该研究没有进行死亡率分析和心脏功能量化评估。目前还没有针对含铂化疗的人体研究，但这无疑为未来的研究指明了方向。
（三）SGLT2I 用于免疫检查点抑制剂相关 CTR - CVT
免疫检查点抑制剂（ICI），如伊匹木单抗和帕博利珠单抗，通过激活免疫系统来对抗肿瘤，但这种免疫激活也会对心血管系统产生不良影响。ICI 相关的心脏毒性临床表现多样，心律失常最为常见，而心肌炎则是最令人担忧的并发症，其死亡率可高达 50%。
研究发现，在高糖条件下，恩格列净可以减轻伊匹木单抗对 AC16 人心肌细胞的有害影响，如减少细胞活力降低、氧化应激增加和炎症反应。一项回顾性临床研究表明，在 ICI 治疗前使用 SGLT2i 可以降低糖尿病癌症患者的全因死亡率，但对心血管结局没有影响。不过，目前还不清楚在正常血糖条件下，SGLT2i 是否也能发挥同样的心脏保护作用，这还需要更多的研究来证实。
（四）SGLT2I 用于 HER2 疗法相关 CTR - CVT
HER2 靶向疗法通过抑制 HER2 信号通路来治疗癌症，但 HER2 在心肌细胞中也有表达，抑制 HER2 信号可能会导致心脏毒性，通常表现为左心室收缩功能障碍。与蒽环类药物诱导的 CTRCD 不同，HER2 靶向疗法引起的心脏功能障碍与累积剂量无关，且大多数情况下是可逆的。
仅有一项研究探讨了 SGLT2i 对 HER2 靶向疗法诱导的心脏毒性的保护作用。研究发现，恩格列净可以改善接受曲妥珠单抗治疗小鼠的收缩功能，降低肌钙蛋白水平，减少氧化应激和线粒体损伤。恩格列净还通过恢复细胞内钙处理，保护心脏免受曲妥珠单抗诱导的舒张功能障碍的影响。研究人员认为，恩格列净的心脏保护作用主要通过抗凋亡、抗氧化和抗铁死亡等机制实现。
（五）SGLT2I 用于激酶抑制剂相关 CTR - CVT
激酶抑制剂是一类用于治疗多种恶性肿瘤的药物，但它也会导致心血管毒性，如心房心律失常和心力衰竭。研究人员发现了 4 项临床前研究，这些研究表明 SGLT2i 在细胞水平上具有心脏保护作用，包括减少索拉非尼诱导的细胞凋亡和减轻波纳替尼对人主动脉内皮细胞活力的抑制。在动物实验中，恩格列净可以减轻波纳替尼和舒尼替尼诱导的超声心动图参数恶化，改善血压和冠状动脉血流储备。然而，即使与恩格列净联合使用，舒尼替尼治疗组的 LVEF 仍然低于未治疗的对照组，这表明恩格列净只能提供部分保护。此外，研究还发现，恩格列净可以增加被波纳替尼降低的自噬通量，减少炎症、铁死亡和 DNA 损伤也与 SGLT2i 减轻索拉非尼诱导的心脏毒性有关。
（六）SGLT2I 用于其他抗癌疗法引起的 CTR - CVT
研究人员还发现了 3 项研究，分别探讨了 SGLT2i 对多发性骨髓瘤疗法（卡非佐米和环磷酰胺）和 5 - 氟尿嘧啶治疗引起的 CTR - CVT 的影响。研究发现，卡格列净可以通过 AMPK 依赖的途径减少卡非佐米诱导的内皮细胞凋亡，恩格列净可以减轻卡非佐米诱导的心肌细胞组织学变化，达格列净可以减轻环磷酰胺诱导的心脏毒性，如降低血压和减少心肌水肿。对于 5 - 氟尿嘧啶治疗引起的心脏毒性，恩格列净可以减轻高血压、肌钙蛋白 I 升高和心脏重量增加，其机制可能与抗凋亡、抗炎和抗氧化作用有关。
另外，研究还发现，对于接受雄激素剥夺疗法的糖尿病患者，在开始促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂治疗前 12 个月内使用 SGLT2i，可以降低主要不良心血管事件（MACE）、心力衰竭、心肌梗死和全因死亡率的风险，但对房颤没有保护作用。
二、研究结论与讨论
综合以上研究结果，SGLT2i 在预防和治疗 CTR - CVT 方面展现出了一定的潜力，尤其是对于蒽环类药物相关的 CTR - CVT。它可能通过抗炎、抗氧化和抗凋亡等多种机制发挥心脏保护作用，并且与其他心脏保护药物联合使用可能会带来更好的效果。
然而，目前的研究还存在一些局限性。一方面，现有研究的设计存在差异，使得研究结果难以直接应用于临床实践。另一方面，大部分研究集中在动物模型和糖尿病患者中，对于非糖尿病患者，SGLT2i 的心脏保护作用还需要进一步研究。此外，目前还有一些癌症治疗方法，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和 CAR - T 疗法，尚未有相关研究探讨 SGLT2i 对其引起的 CTR - CVT 的影响。
尽管如此，这项研究仍然具有重要的意义。它为我们提供了一种新的思路，即 SGLT2i 可能成为预防和治疗 CTR - CVT 的有效药物。未来，我们需要更多的前瞻性临床研究来进一步验证 SGLT2i 在不同癌症治疗中的心脏保护作用，尤其是在非糖尿病患者中的作用。同时，我们也期待能够找到更多与 SGLT2i 联合使用的药物，为癌症患者提供更全面、更有效的心脏保护策略，让癌症患者在战胜癌症的同时，也能拥有健康的心血管系统。
