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急性缺血性脑卒中危害巨大且治疗手段有限。为探寻脑保护机制，研究人员开展关于缺氧后处理（HPC）对核 β-catenin 泛素化调控的研究。结果发现 HPC 通过抑制 SCFKDM2A、增加 USP22 稳定核 β-catenin，为缺血性脑卒中治疗提供新靶点。
在医学领域，急性缺血性脑卒中是一个极为棘手的难题。它如同隐藏在暗处的杀手，每年在全球范围内影响着数百万人的健康，不仅会导致身体残疾、认知障碍，严重时甚至夺走生命。然而，目前针对脑卒中的有效治疗策略却非常有限，这就像在黑暗中摸索，急需一盏明灯照亮前行的道路。因此，寻找潜在的脑保护方法或启动内源性神经保护机制，成为了医学研究的迫切需求。
在这样的背景下，广州医科大学附属第二医院等单位的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在缺氧后处理（Hypoxic Postconditioning，HPC）对核 β-catenin 泛素化的调控机制上。经过一系列严谨的实验，研究人员得出了重要结论：HPC 能够通过抑制 SCFKDM2A复合体的形成，减少核 β-catenin 的泛素化，同时增加 USP22 的表达，促进核 β-catenin 的去泛素化，从而稳定核 β-catenin，诱导脑缺血耐受。这一发现意义重大，为缺血性脑卒中的治疗提供了全新的潜在靶点，就像在黑暗中找到了一丝曙光，为后续的临床治疗研究开辟了新的方向。该研究成果发表在《Communications Biology》杂志上。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，进行了原代海马神经元和细胞系的培养，构建了氧糖剥夺 / 复氧（OGD/R）模型模拟脑缺血再灌注损伤。在动物实验方面，采用改进的四血管闭塞法建立短暂性全脑缺血（tGCI）模型，对大鼠进行 HPC 处理。此外，还运用了蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫沉淀（Immunoprecipitation）、免疫组化（Immunohistochemistry）等技术检测相关蛋白的表达和相互作用 。
研究结果具体如下：
- SCFKDM2A E3 连接酶复合体靶向核 β-catenin 的泛素化和降解：在体外实验中，通过对原代大鼠海马神经元的研究发现，氧糖剥夺 / 复氧（OGD/R）会导致核 β-catenin 进行性下降，且通过泛素 - 蛋白酶体途径降解，同时 K48 连接的多聚泛素化（K48-Ub）水平增加。在 SH-SY5Y 和 HEK-293T 细胞中进一步证实，KDM2A 通过其 F-box 结构域组装 SCFKDM2A E3 连接酶复合体，靶向核 β-catenin 进行泛素化和降解123。
- HPC 减少核 β-catenin 的 K48-Ub 并减轻神经元损伤：研究人员在大鼠实验中发现，tGCI 会诱导 SKP1 和 CUL1 表达增加，而 HPC 能够抑制这种增加，减少 SCFKDM2A E3 连接酶复合体的形成。同时，HPC 还能逆转 tGCI 诱导的核 β-catenin 的 K48-Ub 增加，减轻神经元损伤。此外，通过沉默 KDM2A 或使用其抑制剂，也能得到类似的保护效果456。
- HPC 促进核 β-catenin 去泛素化和神经元存活：免疫组化分析显示，HPC 能增加核 USP22 的表达，促进核 β-catenin 去泛素化，增强其与 β-catenin 的相互作用。过表达 USP22 能显著改善神经元损伤，提高缺血大鼠的神经功能结局，增强其空间学习和记忆能力789。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 HPC 介导的脑缺血耐受中核 β-catenin 泛素化的调控机制，以及泛素化与甲基化在 HPC 诱导的核 β-catenin 稳定中的关系。HPC 通过抑制 SCFKDM2A复合体的组装和上调核 USP22，抑制核 β-catenin 的 K48-Ub，促进其甲基化，增强核 β-catenin 的稳定性，保护缺血神经元。这一发现为缺血性脑卒中的治疗提供了新的潜在靶点，具有重要的临床意义。不过，研究也存在一定局限性，例如不能完全排除 KDM2A 除 β-catenin 外还调控其他下游因子的可能性，以及 KDM2A 和 USP22 是否在 β-catenin 的同一赖氨酸残基上调节甲基化和泛素化尚不明确，未来需要进一步研究 。但总体而言，该研究为缺血性脑卒中的治疗带来了新的思路和希望，推动了相关领域的发展。
