病毒多受体入侵机制的复杂性：以哺乳动物正呼肠孤病毒为例揭示病原体跨界感染策略

这篇综述深入解析了哺乳动物正呼肠孤病毒（Reovirus）通过多重受体（σ1、σ3、λ2等衣壳蛋白分别结合JAM-A、NgR1/PirB/NRP1、β1整合素等）实现阶梯式入侵的分子机制，揭示了多受体协同作用如何决定病毒的组织嗜性（tropism）、宿主范围（host range）和神经侵袭性（neurovirulence），为理解病原体跨物种传播和靶向治疗提供新视角。

　　

ABSTRACT
病毒与细胞受体的结合是复制起始和组织嗜性的关键决定因素。以哺乳动物正呼肠孤病毒（Reovirus）为例，其通过不同衣壳组分结合多种受体，逐步完成附着（attachment）、内化（internalization）和解离（disassembly）过程。该病毒的双层衣壳结构中，外层衣壳的四种蛋白（σ1、σ3、μ1、λ2）中有三种能独立结合受体：σ1作为主要附着蛋白可识别唾液酸糖链（如GM2/GM3神经节苷脂）和连接粘附分子A（JAM-A）；σ3能结合神经元特异性受体NgR1、PirB和NRP1；λ2则通过β1整合素介导内吞。这些相互作用不仅形成阶梯式入侵途径，更通过受体分布差异决定了病毒在宿主体内的传播路径——如T1血清型经JAM-A介导的血行传播感染室管膜细胞，而T3血清型则利用神经元受体引发致死性脑炎。

PERSPECTIVE
病毒受体的多样性反映了其进化策略：
• 阶梯式入侵：低亲和力的σ1-唾液酸初始结合可诱导构象变化，暴露出高亲和力的JAM-A结合位点，实现不可逆附着。
• 组织特异性：σ3与神经元抑制性受体（NgR1/PirB/NRP1）的互作解释了神经嗜性，其中人类NgR1和小鼠PirB的物种特异性结合提示跨种传播潜力。
• 功能冗余：PirB和NRP1虽均结合σ3，但在小鼠神经毒力实验中显示非冗余作用，可能分别调控不同脑区感染或内化途径。

比较病毒学研究表明，多受体策略具有普遍性：

• 腺病毒通过纤维蛋白（fiber）-CAR和五邻体基底（penton base）-整合素α_vβ₃/α_vβ₅双重受体入侵
• HIV依赖gp120-CD4结合后引发的构象变化暴露CXCR4/CCR5结合位点
• 单纯疱疹病毒（HSV）利用gB/gC-硫酸乙酰肝素和gD-HVEM/nectin级联反应

这种机制赋予病毒三大优势：

1. 扩大宿主谱：保守受体（如JAM-A）与物种特异性受体（如人类NgR1）的组合增强跨物种适应性
2. 精细调控感染阶段：唾液酸介导初始捕获，高亲和力受体触发内化，次级受体协助胞内运输
3. 逃逸宿主防御：受体多态性降低单一位点突变导致的感染阻断风险

未来研究需明确：
• 神经元中替代内吞途径（非网格蛋白依赖的巨胞饮作用）的具体受体机制
• σ1在室管膜细胞和神经元中的未知血清型特异性受体
• 多重受体激活的协同信号通路如何优化病毒入侵效率

该综述系统阐述了多受体系统在病毒进化中的核心地位，为开发广谱抗病毒药物（如靶向σ1头部结构域的抑制剂）和基因治疗载体（改造衣壳蛋白扩大靶向性）提供了理论框架。