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根尖周炎（AP）常导致牙槽骨吸收（ABR）与牙齿脱落，但机制不明。研究人员探究 AP 相关 ABR 机制，发现 FTO 介导 HK1 去甲基化，经 USP14 稳定 RANK，促进破骨细胞生成。该成果为 AP 治疗提供新靶点，意义重大。
在口腔健康领域，根尖周炎（AP）是一种常见的炎症性疾病，它就像隐藏在口腔中的 “小恶魔”，不仅会引发明显的炎症反应，还会悄无声息地破坏牙槽骨。牙槽骨吸收（ABR）是 AP 发展过程中的关键病理表现，是导致牙齿松动、脱落的重要原因。想象一下，牙齿就像扎根在牙槽骨中的 “小树”，而牙槽骨吸收就如同树根周围的土壤被逐渐侵蚀，“小树” 失去了稳固的根基，最终只能摇摇欲坠。然而，一直以来，AP 相关 ABR 的发生机制却如同迷雾一般，让科研人员难以捉摸。这不仅限制了对 AP 发病机制的深入理解，也阻碍了新治疗方法的开发。为了揭开这层神秘的面纱，南京大学医学院附属口腔医院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们带来了新的希望。
研究人员开展了一系列实验，主要采用了蛋白质组学分析、细胞和动物模型构建、基因沉默与药物抑制实验、免疫印迹分析（Western blotting analysis）、实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）等技术方法。他们构建了大鼠 AP 模型和骨髓来源巨噬细胞（BMDM）分化的破骨细胞（OC）模型，通过对模型的研究来探寻 AP 相关 ABR 的分子机制。
在研究结果部分，首先是成功建立模型。通过微计算机断层扫描（Micro-CT）等技术，研究人员发现大鼠 AP 模型中，牙槽骨的骨吸收面积和体积明显增加，OC 数量以及 OC 特异性标志物（如核因子活化 T 细胞 1（NFATc1）、基质金属蛋白酶 9（MMP9）和组织蛋白酶 K（CTSK））的 mRNA 和蛋白表达显著上升；在 BMDM 来源的 OC 模型中，随着诱导时间的增加，OC 数量和相关标志物表达同样显著增加，这表明两个模型都成功构建。
其次，HK1 介导的糖酵解促进 ABR。通过 iTRAQ 蛋白质组学分析和 KEGG 通路富集分析，研究人员发现代谢通路在 AP 大鼠牙槽骨组织中显著富集，其中糖酵解途径的关键酶 HK1 蛋白表达显著上调。进一步研究表明，HK1 的 mRNA 和蛋白表达在 AP 相关 ABR 的牙槽骨组织中呈时间依赖性增加，且 HK1 蛋白在 OC 中高表达。同时，AP 相关 ABR 大鼠模型牙槽骨组织中葡萄糖、乳酸、丙酮酸水平以及己糖激酶活性升高，BMDM 来源的 OC 糖酵解水平也更高。使用 shHK1 和 HK1 抑制剂 2 - 脱氧 - D - 葡萄糖（2-DG）处理后，OC 生成和骨吸收受到抑制，在大鼠实验中，靶向 HK1 表达也能减轻 AP 相关 ABR，这说明 HK1 介导的糖酵解在促进 ABR 中发挥重要作用。
然后，FTO 上调介导 OC 中 m6A 修饰水平降低。研究发现，在大鼠 AP 模型中，随着 AP 的发展，牙槽骨组织和 OC 中的总 m6A 水平显著降低，同时 m6A 去甲基化酶 FTO 和 ALKBH5 的表达上调，且 FTO 在 OC 中的表达更高更早。使用 shFTO 和 FTO 特异性抑制剂 Dac51 处理后，OC 生成减少，在大鼠实验中，靶向 FTO 表达也能减轻 AP 相关 ABR，这表明 FTO 在 AP 相关 ABR 的发展中起到重要作用。
接着，FTO 促进破骨细胞生成的机制。研究人员发现 FTO 通过调节 m6A 去甲基化修饰直接作用于 HK1 mRNA，增强 HK1 mRNA 的稳定性，从而上调 HK1 蛋白表达。FTO 过表达能显著上调 HK1 蛋白表达，而抑制 FTO 则会降低 HK1 蛋白表达和糖酵解水平。这说明 FTO 在调节糖酵解和促进破骨细胞生成中发挥着积极作用。
最后，FTO/HK1 信号通路对 RANK 蛋白表达的调控。RANK 在破骨细胞生成中起关键作用，研究发现 FTO/HK1 信号通路通过稳定 RANK 蛋白表达来调节破骨细胞生成。FTO 和 HK1 单独转染不能上调 RANK 表达，而两者共转染则可以。HK1 介导的糖酵解通过 USP14 介导的 RANK 去泛素化稳定 RANK 蛋白，促进破骨细胞生成。
在研究结论和讨论部分，研究人员揭示了 AP 相关 ABR 的新分子机制，即 FTO 介导的 HK1 去甲基化修饰通过激活 USP14 介导的去泛素化活性，促进 RANK 表达，进而促进破骨细胞生成，导致 AP 相关 ABR 的发生。同时，使用 FTO 抑制剂 Dac51 或 HK1 抑制剂 2-DG 能有效延缓 ABR 的进展，这表明靶向 FTO/HK1/USP14/RANK 轴可能为 AP 相关 ABR 的治疗提供新的策略。然而，该研究目前仅在细胞模型和动物实验中进行，其在 AP 患者牙槽骨组织中的作用还需进一步研究。尽管如此，这项研究为深入理解 AP 的发病机制和开发新的治疗方法奠定了坚实的基础，为未来攻克根尖周炎相关的牙槽骨吸收问题带来了新的曙光。
