大脑中的“守门人”：调节性T细胞的全新角色

HMS的研究发现了一类特殊的细胞，可以保护免疫力和记忆力，有一天可能会治疗神经退行性疾病

　　

调节性T细胞（Tregs）在对抗炎症方面的作用早已为人所知。在感染情况下，这些细胞防止免疫系统过度运转，避免错误地攻击人体自身的器官。然而，哈佛医学院（Harvard Medical School）的科学家们发现，在健康小鼠大脑的保护层中，存在一种独特的Tregs种群，其功能远不止控制炎症。

周二发表在《科学免疫学》（Science Immunology）杂志上的这项研究表明，这些特殊的Tregs不仅控制着进入大脑内部区域的通道，还确保大脑中形成和储存短期记忆的区域的神经细胞的适当更新。这项研究部分由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助，是解开大脑中免疫细胞复杂相互作用的重要一步。如果这一发现能在进一步的动物研究中得到复制，并在人类身上得到证实，那么它可能会为避免或减轻大脑中引发疾病的炎症开辟新的途径。

“我们发现了一种迄今为止尚未表征的、独特的调节性T细胞区室，它位于大脑周围的脑膜中，参与一系列保护功能，充当其他免疫细胞的守门者，并参与神经细胞再生。”该研究的资深作者、哈佛医学院布拉瓦尼克研究所的莫顿·格罗夫-拉斯穆森免疫血液学教授Diane Mathis说。

研究人员表示，这项工作增加了越来越多的证据，表明Tregs超越了它们传统的免疫调节职责，充当了组织特异性健康守护者。Mathis领导的早期研究表明，肌肉中的Tregs在激烈的体育活动中被激活，以抵御运动引起的炎症并保持肌肉健康。

该研究的主要作者Miguel Marin-Rodero说：“我们在脑膜中发现的Tregs被赋予了适应这种特殊组织需求的技能。”他是哈佛医学院Benoist-Mathis实验室免疫学项目的博士生。“这些发现与其他研究一致，表明Tregs开启和关闭特定基因以匹配它们所在器官的身份和需要——它们真的是有史以来最好的免疫细胞。”

脑膜是颅骨下的三个保护性组织层，保护大脑和脊髓免受伤害、毒素和感染。这个大脑边界承载着各种各样的免疫细胞。这些细胞大多是先天的，它们的作用和功能已经相当明确。但大脑边界也是适应性免疫细胞的所在地，其中许多是在出生后发育的，它们在大脑免疫中的作用仍然有些难以捉摸。这项新研究提供了Tregs（一种适应性免疫细胞）在身体-大脑界面的详细概况。

为了了解Tregs在这种情况下发挥的作用，研究人员使用了一种遗传技术从小鼠脑膜中去除Tregs。缺乏Tregs的动物脑膜产生比正常水平更高的炎症化学物质干扰素-γ，导致脑膜广泛炎症。Tregs的移除也打开了大脑的内部区域，让产生干扰素、引发炎症的免疫细胞和激活的免疫细胞进入，这些免疫细胞位于附近，通常被Tregs阻止。这些免疫细胞不再受到Tregs的抑制，它们渗入大脑，引起广泛的炎症和组织损伤。研究人员说，由此产生的炎症让人联想到人类和老鼠患阿尔茨海默病时大脑的损伤和免疫细胞活动。

Marin-Rodero说：“这些实验表明，脑膜中的Tregs就像看门人一样，保护着大脑最深处的区域。”

接下来，研究人员检查了消耗Tregs对大脑不同区域的影响。并不是所有的大脑区域都受到了同样的影响。在Tregs缺失的情况下，炎症细胞主要聚集在海马体中，海马体是大脑中与学习、记忆形成和存储以及空间导航有关的区域。海马体也是啮齿动物和人类大脑中少数几个在成年后继续产生神经元的区域之一，因此对该区域的攻击可能会对记忆形成产生影响。

由于Treg耗竭，海马中的神经干细胞发生了最显著的变化。这些细胞至关重要，因为它们有能力变成许多其他特化的脑细胞。但是在缺乏Tregs的情况下，它们分化成其他细胞的能力受到严重阻碍。它们的活动减慢或完全停止，开始灭绝。

研究人员说，Treg的消耗似乎在海马体上留下了一个“伤疤”，导致短期记忆形成的持续功能缺陷。Treg缺乏的动物出现了短期记忆问题，甚至在Treg恢复正常几个月后仍然存在。

但是Tregs是如何控制其他细胞的呢？

在最后一组实验中，研究人员发现，在健康小鼠的大脑中，Tregs通过竞争共享资源（一种名为IL-2的生长因子）来控制炎症驱动的免疫细胞。当Tregs被移除时，其他免疫细胞能够吞噬这些细胞燃料，迅速繁殖，并产生炎症蛋白。

长期以来，炎症一直与多种神经退行性疾病有关，所以接下来的问题是，Mathis说：“人类大脑中的Tregs是否在抑制炎症中发挥作用，抑制炎症驱动这些退行性过程？”Mathis的团队目前正在用阿尔茨海默病的老鼠模型研究这个问题。同时，他们还与麻省总医院神经病理学和神经外科的同事合作，研究阿尔茨海默病患者大脑中的这一过程。

近年来，基于Treg的治疗方法已经引起了人们对使用这些细胞以器官特异性或组织特异性方式治疗免疫介导性疾病的可能性的兴奋。这些努力包括实验室修饰Treg（CAR-Treg和T细胞受体Treg），以及设计治疗分子，以精确和特定部位的方式改变Treg功能。

Mathis说：“确切地了解Tregs是如何发挥其保护作用的，有一天可以帮助我们设计出提高Tregs活性的治疗方法，从而调节广泛的疾病过程。”