精神疾病不属于“心理障碍”？直击大脑之外的根源

越来越多的证据表明，外周分子如何影响大脑功能，提供了新的治疗靶点。

　　

全身性影响

长期以来，精神疾病一直被视为“心理健康”问题，这一术语本质上将我们对这些疾病的理解局限于大脑。然而，大脑并非孤立存在。过去十年中，越来越多的证据强调了身体与心理健康之间的紧密联系。例如，许多研究发现，患有神经和精神疾病（包括情绪障碍、焦虑和精神分裂症）的患者，其外周免疫系统会发生显著改变。

传统上，研究人员认为外周炎症是这些疾病的下游效应。但最新的基础研究显示，免疫系统、肠道微生物群和外周炎症不仅仅是精神疾病的旁观者或结果，它们是积极的参与者，可能是新治疗方法的关键。科学家们开始揭示身体如何影响大脑的机制，挑战了精神健康仅仅是脑化学问题的传统观念，并重塑了精神疾病病因学的理解。

像许多神经科学团队一样，我们最初也是从“大脑优先”的角度开展研究，认为大脑中的免疫变化引发了应激诱导的行为变化和周围炎症。我们早期的研究支持这一观点，发现直接将炎症分子（如细胞因子白细胞介素6，IL-6）注入大脑中与奖励行为相关的区域，会使雄性小鼠更倾向于避开其他小鼠。

然而，我们后续的研究发现，大脑中IL-6的来源实际上是外周免疫细胞。无论是阻止免疫细胞产生这种分子，还是仅仅阻止它进入大脑，都能使动物更好地适应社会压力。这些研究提供了初步证据，表明用一种无法穿过血脑屏障的化合物治疗身体，可以防止大脑介导的行为变化。在此之前，血液标记物被认为只是大脑变化的间接指标，而非直接的介质或潜在的治疗目标。

身体是情感根源的概念并不新鲜。19世纪中期，威廉·詹姆斯和卡尔·兰格提出，情绪源于大脑对身体生理反应的解释——换句话说，你先逃跑，然后才感到害怕。20世纪20年代，詹姆斯的学生沃尔特·坎农将这一观点改编成一个模型，在该模型中，大脑处理过程既促进了对威胁的有意识感知，也促进了生理反应。20世纪初以来，对有意识大脑作用的强调减少了对生理信号对情绪影响的兴趣。然而，20世纪20年代末，开创性的神经科学研究重新引起了人们对加农-巴德理论（菲利普·巴德是坎农的学生）和詹姆斯-兰格理论的关注，强调神经信号通路向大脑传递外围感觉信息，从而产生情绪反应并塑造学习。

精神病治疗的未来在于拥抱身心联系的复杂性。与此同时，当神经科学家专注于意识研究时，内分泌学家汉斯·塞利耶普及了“压力”一词，指的是内分泌系统对情绪和身体威胁的适应。正如塞利耶在20世纪30年代最初提出的那样，许多这些适应实际上涉及外周免疫反应。当神经科学、内分泌学和免疫学在21世纪初开始融合为神经免疫学领域时，一个类似于詹姆斯-兰格理论的概念从疾病行为的免疫研究中发展出来。具体来说，对于一些人来说，“压力”的情感体验，甚至抑郁，可能是大脑对免疫反应的解释，而这种免疫反应并无已知的生理原因。例如，在啮齿动物中，注射脂多糖（一种革兰氏阴性细菌的成分）不仅引发外周炎症免疫反应，还对大脑中的细胞因子以及社交和享乐行为产生持久影响，类似于暴露于压力源的影响。

过去十年的研究支持了一种观点，即压力本身会激活外周免疫系统，导致体内先天免疫系统中许多细胞和蛋白质信号成分的上调。研究表明，信号蛋白（如细胞因子）甚至可能是外周免疫细胞本身，在压力暴露期间和之后渗入大脑。其他研究表明，肠道微生物群与啮齿动物的焦虑相关行为有关，这表明外周炎症可能是影响肠-脑轴的内分泌信使系统的一部分。

去年发表的一篇论文强调了外周因素在人类大脑健康中的作用。研究人员报告称，免疫细胞释放的基质金属蛋白酶（MMP8）进入大脑，改变了应激小鼠和抑郁症患者的奖励回路。MMP8可能是抑郁症的第一个真正的生物标志物之一，也是治疗情绪障碍的一个新的潜在外周靶点。

此外，最近的研究表明，压力经历会增加血脑屏障的渗透性，可能使免疫信号更容易渗透到大脑中。我们早就知道，某些疾病（如多发性硬化症和中风）会使外周细胞及其信号分子侵入大脑实质。但越来越多的证据表明，即使在健康的动物中，一些免疫细胞也会进入大脑。压力可以改变大脑特定区域的紧密连接蛋白，使某些区域比其他区域更容易渗透，因此更容易受到影响。在典型和应激条件下，某些区域渗透性的个体和性别差异可能有助于解释情绪相关障碍和物质使用障碍患病率的差异。

作为一个领域，我们仍在努力理解肠道、身体和大脑炎症之间的时间和因果关系。推进我们对大脑以外的有效治疗方法的研究，将彻底改变我们缓解情绪和认知障碍症状的方式。它为可以填补治疗空白或增强现有疗法的新干预措施打开了大门。在动物实验中，一种源于微生物群多酚代谢的治疗方法通过减少外周炎症和改变大脑可塑性来促进对压力的恢复。在人类中，一种针对身体和大脑的精神和身体（MAP）训练技术，通过将正念练习与有氧运动相结合，可以降低抑郁指数和反刍的得分。

精神病治疗的未来在于拥抱身心联系的复杂性。通过将我们的注意力扩展到大脑之外，我们可以开发出更有效的治疗方法，解决精神健康障碍的根本原因。这种方法也强调了跨学科合作的重要性，整合了神经科学、免疫学、胃肠病学甚至骨科医学的见解，以彻底改变我们对精神疾病的理解和治疗方式。随着我们对身体对大脑影响的理解不断加深，我们为那些与心理健康问题作斗争的人提供更全面护理的能力也在不断增强。