早期预防阿尔茨海默病的新生物标志物

新的丝氨酸生物标志物显示出早期检测阿尔茨海默氏症的希望，将tau蛋白组装与认知能力下降联系起来，并提供及时干预的潜力。

　　

阿尔茨海默病（AD）是一种使人衰弱且目前无法治愈的神经退行性疾病，影响着全球数百万人。早期诊断和二级预防是控制AD的关键。最近发表在《Nature Medicine》上的一项研究强调了丝氨酸生物标志物在帮助早期发现和干预方面的潜力。

晚期AD患者通常表现出细胞内不溶性tau蛋白，形成神经原纤维缠结（NFTs），以及神经元中的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块。NFTs产生于tau聚合，其积累与认知障碍的严重程度直接相关。NFT的变化是Braak分期系统的核心，比淀粉样斑块更准确地预测AD的认知结果。因此，早期发现tau病理对于预防AD进展至关重要。

目前鉴定NFTs的方法包括免疫组织化学和tau正电子发射断层扫描（PET），但这些技术昂贵、劳动密集型，且无法检测到在NFT形成前10年发生的微妙的tau改变，错过了关键的早期干预窗口。

本研究旨在确定构成中间可溶性tau组装体（STAs）的核心tau序列、驱动STA纤维聚集的序列，以及在生物体液中检测STAs的方法。研究人员发现，核心STA序列为tau258-368，其中包括两个磷酸化位点——丝氨酸-262和丝氨酸-356，这对NFT的形成至关重要。

研究人员使用重组STA核心肽测试了其对小鼠海马切片的影响。STA核心肽在体外的聚集速度比冷冻电镜鉴定的原纤维核心更快，且引起更明显的神经元兴奋性和突触传递中断，表明STA可能比原纤维更具神经毒性。

最后，该团队开发了一种新的脑脊液生物标志物测试，能够将STA与其他tau组件区分开来。该检测采用单分子检测（Simoa）平台，分别采用单克隆抗体tau368和CT23.1进行捕获和检测。该检测同时测量STA和总tau (t-tau)，计算比率以提高诊断准确性。该生物标志物使用AD患者的脑脊液样本进行验证，结果与NFT负担加重和认知功能恶化相关，与β淀粉样蛋白水平无关。

这项研究表明，与其他原发性tau病相比，AD中的NFT前tau蛋白组装具有不同的生化特性。研究人员发现了一个核心STA肽，其关键磷酸化位点驱动聚集。STA水平与Braak NFT分期和AD特异性NFT负担相关。STA核心也比原纤维核心对海马神经元功能的影响更大，这加强了STA比成熟原纤维更具神经毒性的观点。

此外，该研究验证了脑脊液前NFT tau生物标志物，将其与认知能力下降、tau-PET成像和Braak NFT分期联系起来。这些发现可能为新的生物标志物检测早期AD相关变化铺平道路，并可能为治疗干预提供有希望的靶点。