综述：肾脏纤维化治疗的研究进展与挑战

这篇综述系统探讨了慢性肾脏病（CKD）的核心病理特征——肾脏纤维化的治疗现状与未来方向。文章指出，尽管靶向转化生长因子-β（TGFβ）通路的临床转化未达预期，但新兴的抗纤维化药物、代谢重编程技术及纳米靶向递送系统为这一领域带来突破希望。作者强调，当前缺乏可靠的体内纤维化评估手段是制约治疗发展的关键瓶颈。

　　

肾脏纤维化：从机制探索到治疗突破

病理机制的核心角色
肾脏纤维化作为慢性肾脏病（CKD）的终末共同通路，其特征是细胞外基质（ECM）在肾实质中的异常沉积。这种病理改变与TGFβ超家族信号通路的过度激活密切相关，该通路通过Smad蛋白磷酸化级联反应促进肌成纤维细胞活化，最终导致不可逆的肾功能丧失。值得注意的是，无论CKD的初始病因是糖尿病、高血压还是免疫损伤，纤维化进程均呈现高度相似的分子特征。

现有疗法的局限性
当前临床主要依赖降压药（如ACE抑制剂）和降糖药（如SGLT2抑制剂）延缓CKD进展，但这些药物仅能间接影响纤维化进程。动物实验表明，直接靶向TGFβ的单克隆抗体可显著减轻肾间质纤维化，但在人类临床试验中却出现剂量限制性毒性（如心脏瓣膜病变）和疗效不明确等问题。这种"动物模型有效，临床无效"的困境凸显了种属差异和疾病异质性的挑战。

前沿治疗策略
最新研究聚焦于多靶点干预：

1. 代谢干预：通过调节AMPK/mTOR通路促进肾小管上皮细胞从糖酵解向氧化磷酸化转化，可减少促纤维化因子释放；
2. 表观遗传调控：靶向组蛋白去乙酰化酶（HDAC）或DNA甲基转移酶（DNMT）能阻断促纤维化基因的异常表达；
3. 纳米技术：基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的纳米颗粒可实现肾脏特异性药物递送，动物实验显示其携带的siRNA可使TGFβ₁表达降低70%。

临床转化的瓶颈
缺乏无创性纤维化监测手段是当前最大障碍。现有技术如超声弹性成像仅能检测晚期纤维化，而新型分子影像探针（如靶向整合素α_vβ₃的PET示踪剂）尚处于临床前阶段。研究者建议采用多组学方法（转录组+蛋白质组+代谢组）建立精准的患者分层模型，以匹配个体化治疗方案。

未来展望
随着单细胞测序揭示肾脏细胞亚群的异质性，以及类器官模型实现人源化纤维化模拟，下一代治疗可能组合基因编辑（如CRISPR-Cas9修饰TGFβ受体）、细胞疗法（间充质干细胞外泌体）和智能响应型药物递送系统。但实现这些突破需要解决肾脏靶向效率低和长期安全性验证等关键问题。