Anti-PD-1 联合 Anti-TIGIT：间皮瘤免疫治疗的新希望

为解决间皮瘤治疗难题，悉尼当地卫生区研究人员开展 Anti-PD-1+TIGIT 免疫治疗研究，发现该疗法效果优于传统治疗，为临床试验提供依据。

　　

间皮瘤治疗困境与新希望：Anti-PD-1 联合 Anti-TIGIT 免疫治疗研究解读

在癌症的 “战场” 上，间皮瘤（mesothelioma）犹如一座难以攻克的 “堡垒”，一直让医学界头疼不已。间皮瘤是一种由石棉暴露引发的侵袭性癌症，主要影响肺部的间皮组织，患者的 5 年生存率极低，这使得寻找有效的治疗方法成为医学领域的迫切需求。

目前，免疫治疗为部分癌症患者带来了曙光，其中 ipilimumab（anti-CTLA-4）和 nivolumab（anti-PD-1）的联合使用，让一些间皮瘤患者看到了希望。然而，现实却不尽如人意，很大一部分间皮瘤患者，尤其是上皮亚型患者，从这种联合治疗中获益甚少。不仅如此，针对 CTLA-4 的检查点抑制剂还常常伴随着严重的免疫相关不良事件，这无疑给患者的治疗之路增添了更多艰难险阻。

在这样的困境下，悉尼当地卫生区（Sydney Local Health District）的研究人员挺身而出，决心探索新的治疗策略。他们将目光聚焦在 T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）这一新兴的癌症免疫治疗靶点上。TIGIT 是一种在多种淋巴细胞上表达的免疫抑制受体，虽然单独阻断 TIGIT 的抗肿瘤效果不佳，但已有研究表明，联合阻断 TIGIT 和 PD-1/PD-L1 在一些临床前小鼠模型中展现出显著的肿瘤抑制作用。基于此，研究人员开展了一项全面的研究，旨在探究 Anti-PD-1 和 Anti-TIGIT 联合免疫治疗对间皮瘤的疗效。

该项研究成果为间皮瘤的治疗开辟了新的方向，若后续临床试验顺利，有望改变间皮瘤的治疗格局，为患者带来新的生机。目前该研究成果发表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建了免疫活性 CBA 小鼠（H-2^k）的间皮瘤肿瘤模型，将稳定转染 pGL-51lu 荧光素酶构建体的小鼠上皮样间皮瘤细胞系（AC29）接种到小鼠体内，通过 IVIS 光谱体内成像系统监测肿瘤生长情况。其次，采用了多种免疫分析技术，如流式细胞术（Flow cytometry），用于分析小鼠脾脏和肿瘤组织中的免疫细胞；进行免疫组织化学（Immunohistochemistry）和蛋白质免疫印迹（Western blot）实验，检测 PD-L1 等蛋白的表达水平。此外，对小鼠组织进行病理分析，通过苏木精 - 伊红染色（H&E 染色）观察组织形态学变化。

研究结果如下：

1. 临床患者治疗反应：在 AdvanTIG-105 试验中，两名未接受过免疫治疗的上皮样间皮瘤患者接受 tislelizumab（anti-PD-1 抗体）和 ociperlimab（anti-TIGIT 抗体）联合治疗后，均出现部分缓解。其中一名患者的无进展生存期达到 5.1 个月，另一名患者则长达 19.4 个月，这初步显示了联合治疗的有效性。
2. 小鼠模型肿瘤抑制效果：在小鼠上皮样间皮瘤模型实验中，与对照组相比，接受 Anti-PD-1 和 Anti-TIGIT 联合治疗的小鼠肿瘤重量显著降低，仅为 0.101±0.045g ，而接受标准治疗（Anti-PD-1+Anti-CTLA-4 抗体和化疗）的小鼠肿瘤重量较大。联合治疗组的小鼠反应率高达 90%，生存率为 100%，且 90% 的治疗组小鼠表现出客观反应，显著优于标准治疗组。此外，联合治疗组的小鼠肿瘤体积明显减小，部分小鼠在治疗后 300 多天仍无肿瘤复发。
3. 免疫细胞变化：研究人员通过流式细胞术分析发现，接受 Anti-PD-1 和 Anti-TIGIT 联合治疗的小鼠，其肿瘤内的 CD4⁺T 细胞、CD4⁺/Foxp3⁺调节性 T 细胞（Treg）和自然杀伤细胞（NK 细胞）比例显著增加，同时免疫检查点抑制剂 PD-1、CTLA-4 和 TIGIT 在 CD8⁺T 细胞上的表达显著下调。这表明联合治疗激活了肿瘤浸润的免疫细胞，增强了抗肿瘤免疫反应。
4. 免疫记忆效应：联合治疗不仅提高了效应 CD8⁺T 细胞的比例，还增强了免疫记忆。在治疗后 300 天对小鼠进行肿瘤细胞再挑战实验中，联合治疗组的小鼠全部抵抗住了肿瘤的再次侵袭，而对照组小鼠则出现肿瘤生长并在 30 天内死亡。这充分证明了联合治疗能够诱导持久的免疫记忆效应。
5. PD-L1 表达及安全性：免疫治疗后，虽然肿瘤中仍存在高水平的 PD-L1 表达，但 Anti-PD-1+TIGIT 治疗组的肿瘤组织中 PD-L1 表达水平较其他组降低。同时，对小鼠肺、肝和肾组织的病理检查显示，该联合治疗未引起免疫相关的不良事件，组织学特征正常。

在研究结论与讨论部分，研究人员指出，当前 FDA 批准的 PD-1 和 CTLA-4 联合治疗虽能延长间皮瘤患者生存期，但存在副作用大、反应率低等问题。而他们的研究首次在临床前模型中证明，Anti-PD-1 和 Anti-TIGIT 联合抗体治疗在间皮瘤治疗方面具有显著优势，不仅反应率高，还能诱导持久的肿瘤免疫，且无免疫介导的不良事件。这一研究结果得到了临床观察的支持，两名上皮样间皮瘤患者接受联合治疗后获得了持久的部分缓解。

然而，研究也存在一些局限性。目前尚未找到能够预测联合治疗疗效的生物标志物，尽管研究人员对脾脏免疫细胞群体进行了评估，但未发现其可作为有效生物标志物的证据。此外，BAP1 表达与临床反应的关系也有待进一步研究。

总体而言，这项研究为间皮瘤的免疫治疗提供了新的思路和方向。其发现的 Anti-PD-1 和 Anti-TIGIT 联合治疗的显著疗效，为开展随机临床试验（Randomised Clinical Trial，RCT）评估该联合治疗与传统治疗的疗效和毒性奠定了坚实基础。若后续临床试验成功，将有望为间皮瘤患者带来更有效的治疗方案，推动间皮瘤治疗领域的重大变革。