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为探究胶原 X（ColX）在癌症中的作用，研究人员分析相关基因模块，发现其与多种不良预后相关，意义重大。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，肿瘤的发生发展一直是医学研究的重点难题。肿瘤微环境就像肿瘤细胞的 “帮凶”，通过与肿瘤细胞的相互作用，推动着肿瘤的生长、侵袭和转移。细胞外基质（ECM）作为肿瘤微环境的重要组成部分，其重塑过程在肿瘤的发展进程中扮演着关键角色。而胶原作为 ECM 中最丰富的蛋白质成分，不同类型的胶原在肿瘤中的作用各不相同。
胶原 X（ColX，由 COL10A1 编码）在正常生理状态下，主要在软骨向骨的转变、骨髓细胞以及骨关节炎（OA）软骨中表达。此前研究发现，ColX 在乳腺癌组织中表达，还与雌激素受体阳性（ER?）/ 人表皮生长因子受体 2 阳性（HER2?）乳腺癌的辅助治疗结果相关，但具体机制并不清楚。胰腺癌同样棘手，其恶性程度高，治疗手段有限，肿瘤中的间质成分对药物和免疫治疗的抵抗作用明显。因此，深入了解肿瘤间质的影响因素，找到关键的 ECM 特征，对于攻克肿瘤难题至关重要。
为了揭开 ColX 在肿瘤中的神秘面纱，来自美国西北大学费恩伯格医学院、布朗大学沃伦阿尔珀特医学院等机构的研究人员开展了相关研究。研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上，为肿瘤的研究和治疗开辟了新的道路。
研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。首先，通过免疫组织化学（IHC）检测胰腺癌样本中 ColXα?的表达情况。然后，从多个数据库获取基因表达数据，包括来自癌症基因组图谱（TCGA）的 RNA 测序（RNA-Seq）数据、NCBI 基因表达综合数据库（GEO）的微阵列数据等。利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建 ColX 相关的基因网络，还进行了基因本体（GO）和 Reactome 通路富集分析，以探究基因模块的功能。此外，通过生存分析评估 ColX 表达与患者生存结局的关系，使用 CIBERSORTx 算法推断肿瘤样本中 OA 细胞类型的比例。
研究结果具体如下：
- ColX 相关基因模块在不同癌症中保守：COL10A1 mRNA 在乳腺癌（BRCA）和胰腺癌（PAAD）肿瘤中表达较高。通过 WGCNA 分析，确定了乳腺癌和胰腺癌中 ColX 相关的基因模块，且这些模块在相应的微阵列数据集中高度保守，表明其在不同患者队列中的相关性。
- ColX 相关基因网络富含 ECM 和发育相关的本体：GO 和 Reactome 通路富集分析显示，ColX 模块在乳腺癌和胰腺癌中均富含与 ECM 和胶原功能相关的 GO 术语，还涉及细胞迁移、骨骼系统发育等过程。此外，乳腺癌和胰腺癌特异性的 ColX 模块分别富集了与上皮 - 间质转化（EMT）相关的类别。
- ColX 相关基因网络在男性胰腺癌队列中与 OA 和促转移过程联系更紧密：对胰腺癌男性和女性患者子集的分析发现，男性 PAAD 的 ColX 模块除了与 ECM 相关的富集外，还在 “骨形态发生”“Wnt 信号” 和 “上皮 - 间质转化” 等方面显著富集，而女性 PAAD 的 ColX 模块则未显示这些富集。
- 乳腺癌和胰腺癌特异性的 ColX 模块与关键基质和致癌通路基因集重叠：ColX 模块与基质基因集和多个标志性基因集显著重叠，其中 EMT 是重叠最显著的基因集。这表明 ColX 与肿瘤的侵袭和转移密切相关，且在不同性别和癌症类型中具有一定的保守性。
- ColX 与增殖和间充质细胞状态的调节相关：转录因子靶基因集（TFT）分析发现，FOXH1 和 IGLV5 - 37（实际为 SS18 - SSX 的靶基因）的靶基因集在 BRCA 和 PAAD 的 ColX 模块中显著富集，提示 ColX 与成纤维细胞的增殖和侵袭有关。
- ColX 模块表达增加与促转移通路激活以及免疫抑制和肌成纤维细胞特征相关：通过 QuSAGE 分析发现，高 ColX 模块表达与 EMT、血管生成、凝血等促转移通路的激活相关，还与免疫抑制细胞特征以及肌成纤维细胞相关基因集的活性增加有关。
- ColX 基因和模块表达水平可预测不同的生存结局：生存分析表明，COL10A1 表达增加与乳腺癌和胰腺癌患者的不良预后相关，ColX 模块表达增加与胰腺癌患者的无病生存期（DFI）缩短相关，且在男性胰腺癌亚组中更为显著。
- ColX 模块表达与骨髓基质和骨关节炎软骨特征的活性增加相关：ColX 模块表达与骨髓基质细胞（BMSCs）、OA 间充质基质细胞（OA - MSCs）和 OA 软骨细胞（OACs）的特征显著相关，表明 ColX 可作为 BRCA 和 PAAD 肿瘤中骨髓来源细胞的生物标志物。
- ColX 突出了 OA 疾病状态和肿瘤之间相似的 EMT 标记：分析发现，EMT 标记在 BMSCs、OACs 和 OA - MSCs 中显著富集，且一些 EMT 相关基因在 OA 软骨细胞类型标记和 ColX 模块基因中重叠，进一步证实了癌症、骨髓和 OA 之间的联系。
- COL10A1 表达与肿瘤间质中的癌相关成纤维细胞（CAFs）相关：通过对乳腺癌单细胞和空间转录组数据的分析，发现 COL10A1 在 CAFs 中特异性高表达，且与具有侵袭性的肿瘤间质区域相关。
研究结论和讨论部分指出，ColX 及其相关基因网络在乳腺癌和胰腺癌中发挥着重要作用，它们营造了炎症和免疫抑制的微环境，促进了肿瘤的发生、转移和不良预后。ColX 作为骨髓来源细胞和 CAFs 的标记物，与 ECM 重塑、EMT 以及疾病进展密切相关。本研究结果表明，ColX 有望成为侵袭性肿瘤表型的调节因子和生物标志物，有助于更有效地评估乳腺癌和胰腺癌患者的风险，为精准治疗提供新的方向。然而，本研究也存在一定的局限性，目前的结论多为相关性分析，还需要进一步的功能验证。未来，可通过更多的体外和体内实验，深入探究 ColX 在肿瘤中的具体作用机制，为肿瘤治疗提供更坚实的理论基础和潜在的治疗靶点。
