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新兴的 HER2 靶向疗法为 HER2 表达肿瘤患者带来新希望，但子宫内膜癌中 HER2 扩增和低表达情况不明。研究人员对大量子宫内膜癌病例展开研究，发现 p53 异常分子亚组更能预测 HER2 扩增，HER2 低表达患者情况复杂。这为后续研究指明方向。
在癌症治疗的领域中，随着对肿瘤分子机制研究的不断深入，精准治疗逐渐成为癌症治疗的新方向。对于子宫内膜癌来说，传统的 “一刀切” 治疗方案正逐渐被基于生物标志物的个性化治疗所取代。近年来，免疫疗法与化疗联合治疗子宫内膜癌的效果，被发现与肿瘤的分子亚组密切相关 。同时，针对 HER2（人表皮生长因子受体 2）的靶向疗法在子宫内膜癌治疗中展现出了潜力，为患者带来了新的希望。然而，目前对于子宫内膜癌中 HER2 扩增和 HER2 低表达的情况，科学界还没有完全明确。不同研究报道的 HER2 表达频率差异较大，而且缺乏统一的 HER2 检测和解读标准。这就好比在黑暗中摸索，医生们难以准确判断哪些患者能够从 HER2 靶向治疗中获益。为了解开这些谜团，来自芬兰赫尔辛基大学医院和赫尔辛基大学的研究人员 Karoliina Aro、Mikko Loukovaara 等人展开了深入研究，相关成果发表在《BJC Reports》杂志上。
该研究为了探究子宫内膜癌中 HER2 扩增和 HER2 低表达的情况，研究人员采用了回顾性队列研究和前瞻性队列研究相结合的方法。收集了 2007 年 1 月 4 日至 2023 年 2 月 2 日在赫尔辛基大学医院接受手术治疗的子宫内膜癌患者的病例，这些患者均有足够的肿瘤样本用于组织微阵列（TMA）分析。研究中主要用到了两种关键技术方法：一是显色原位杂交（CISH）技术，用于检测 HER2 基因的扩增情况；二是免疫组化（IHC）技术，通过特定的 4B5 单克隆抗体对 HER2 蛋白进行染色，并按照美国临床肿瘤学会（ASCO）/ 美国病理学家协会（CAP）的评分系统对染色结果进行打分。
研究结果
- HER2 表达情况与临床病理因素的关系：研究人员对 1239 例子宫内膜癌标本进行检测后发现，在 IHC 染色中，1.0% 的病例 HER2 评分为 3+，4.4% 为 2+，14.7% 为 1+，其余 987 例为阴性。通过 CISH 检测发现，所有 3 + 病例均存在 HER2 扩增，2 + 病例中有 20% 为 ISH 阳性（HER2 扩增），80% 为 ISH 阴性（HER2 低表达 2+）。进一步分析临床病理因素发现，患者年龄、体重指数（BMI）和肿瘤分期与 HER2 表达状态相关，而肌层浸润（MI）和淋巴血管间隙浸润（LVSI）与 HER2 表达状态无关。
- HER2 表达在不同组织学类型中的差异：HER2 扩增在不同组织学类型的子宫内膜癌中分布差异显著。在浆液性癌中，HER2 扩增的比例为 13.1%；癌肉瘤中为 11.5%；透明细胞癌中为 11.1%；而在子宫内膜样癌中仅为 0.9%，且其中 8 例为高级别子宫内膜样癌。HER2 低表达 2 + 在非子宫内膜样癌中也较为常见，占比 10.5%。HER2 阴性在低级别子宫内膜样癌中最为常见，占比 83.4%。
- HER2 表达在不同分子亚组中的差异：在分子亚组方面，约 80% 的无特定分子谱（NSMP）、错配修复缺陷（MMRd）和聚合酶 ε 突变（POLEmut）亚组病例 HER2 呈阴性，而 p53 异常（p53abn）亚组中 68.3% 的病例 HER2 阴性。HER2 扩增主要集中在 p53abn 亚组（16.9%），此外在 NSMP 和 MMRd 亚组中也有少量病例出现 HER2 扩增。HER2 低表达 2 + 在不同分子亚组中的比例有所不同，在 NSMP、MMRd 和 POLEmut 亚组中分别为 1.7% - 5.3%，在 p53abn 亚组中为 6.7%。
- HER2 表达与疾病特异性生存（DSS）的关系：在整个队列中，HER2 表达状态与 DSS 存在关联。但在多变量分析中，HER2 表达与 DSS 并无关联，而 ESGO - ESTRO - ESP 分子风险组与 DSS 密切相关。不过在非子宫内膜样癌的亚组分析中，HER2 表达状态对 DSS 有影响，HER2 低表达 2 + 组的事件发生数最少。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，研究人员得出结论：在子宫内膜癌中，p53abn 分子亚组比组织学类型更能预测 HER2 扩增。HER2 低表达的病例涵盖了多种组织学类型和分子亚组，其中包含许多高危子宫癌患者，这些患者有可能成为 HER2 抗体 - 药物偶联物靶向治疗的候选者。然而目前 HER2 低表达状态的临床相关性、治疗指征以及子宫内膜癌 HER2 检测的指南仍有待进一步通过临床试验来确定。
这项研究具有重要意义。一方面，它为子宫内膜癌的精准治疗提供了更详细的分子层面信息。明确了不同分子亚组和组织学类型中 HER2 的表达情况，有助于医生更精准地判断患者是否适合接受 HER2 靶向治疗。另一方面，研究结果也为后续临床试验的设计提供了重要参考，例如在筛选患者时，可以优先考虑 p53abn 分子亚组中 HER2 扩增的患者，以及 HER2 低表达的高危患者。不过，该研究也存在一定的局限性，比如无法检测到 HER2 基因的激活突变情况，这部分肿瘤可能需要通过下一代测序技术才能发现。未来，还需要更多的研究来填补这些空白，为子宫内膜癌患者带来更好的治疗方案和生存希望。
