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为解决 MPXV 相关 CNS 神经炎症性疾病认知不足的问题，研究人员开展系统回顾研究。结果发现此类疾病虽罕见但严重，诊疗存在挑战。推荐阅读，助你深入了解其特征，为科研和临床应对 MPXV 提供关键参考。
猴痘病毒（MPXV）原本主要在中非和西非地区流行，可近年来，它却像个不安分的 “小怪兽”，逐渐在全球范围内掀起波澜，成为了全球健康领域重点关注的对象。这个病毒通常会引发皮疹、皮肤损伤等典型的皮肤病症状，但让人意想不到的是，越来越多的证据表明，它还会 “悄悄潜入” 人体的中枢神经系统（CNS，Central Nervous System），引发严重的神经系统并发症。
之前就有研究发现，感染猴痘病毒的患者会出现各种各样的神经系统症状。像头痛、肌肉疼痛还算比较常见，可还有一些更严重的情况，比如脑炎、癫痫、脑脊髓炎、昏迷和横贯性脊髓炎等。虽然这些严重并发症的发生率相对较低，但它们一旦出现，就可能给患者带来极大的危害。而且，不同研究报告的数据差异很大，这让确定猴痘病毒相关神经精神疾病的确切患病率变得困难重重。
不仅如此，对于猴痘病毒感染引发的中枢神经系统神经炎症过程，人们了解得还非常有限。病毒究竟是怎么 “突破防线” 进入中枢神经系统的？它在里面又是如何复制、搞破坏的？免疫系统在这个过程中又扮演了什么角色？这些问题都像一团团迷雾，亟待科学家们去揭开谜底。正是为了解决这些问题，来自各方的研究人员展开了深入探索，并在《BMC Medicine》期刊上发表了题为 “Monkeypox virus-associated neuroinflammatory disorders of the central nervous system: a systematic review” 的论文 。通过这次研究，他们发现猴痘病毒相关的中枢神经系统神经炎症性疾病虽然罕见，却能引发严重的并发症。这一发现提醒大家，在临床工作中要提高警惕，还需要开发更先进的诊断方法和有针对性的治疗策略。这不仅有助于医生更好地治疗患者，也为后续研究指明了方向。
在这项研究中，研究人员主要采用了系统评价的方法。他们严格按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA，Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南来开展研究。先是利用预先设定好的搜索策略，在 PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science 和 PsycINFO 等多个数据库，以及 medRxiv、bioRxiv 和
pre-prints.org等预印本服务器上，收集截至 2024 年 9 月 10 日的相关数据。搜索时用了好多和猴痘病毒感染、中枢神经系统炎症表现有关的术语，像 Mpox（猴痘）、monkeypox virus（猴痘病毒）、central nervous system diseases（中枢神经系统疾病）等等。找到文章后，他们又根据预先制定的纳入和排除标准，仔细筛选出符合要求的研究。为了保证筛选结果的准确性，还安排了多个 reviewers（评审人员）交叉核对，有分歧的时候就一起讨论，确保每个环节都严谨可靠。
研究结果
- 研究对象的选取过程：研究人员在数据库和预印本服务器上一共找到了 760 篇文章和 178 篇预印本。去掉 169 篇重复的，还剩下 769 篇独特的记录。经过标题和摘要筛选，排除了 650 篇，剩下 119 篇进行全文审查。在这 119 篇里，又因为研究类型不符合或者不满足纳入标准，排除了 84 篇。最后，有 35 篇文章进入了资格评估阶段，其中 13 篇被纳入定量合成分析，另外 22 篇进行叙述性合成分析。这个过程都详细记录在了 PRISMA 流程图里，就像一幅清晰的 “寻宝地图”，展示了研究人员是如何一步步找到合适的研究资料的。
- 患者的人口统计学和临床诊断情况：这次研究一共纳入了 18 例猴痘病毒感染病例。这些病例来自世界各地，美国有 7 例，尼日利亚有 3 例，哥伦比亚有 2 例，还有其他国家也有分布。患者中男性居多，占比 66.7%，平均年龄 27.8 岁，年龄跨度还挺大，小到 28 天的婴儿，大到 43 岁的成年人都有。在诊断结果方面，急性播散性脑脊髓炎的病例最多，有 9 例，占 50.0%；脑炎 / 脑膜脑炎有 7 例，占 38.9%；还有 1 例是孤立性横贯性脊髓炎，1 例是横贯性脊髓炎合并脑炎。
- 患者的全身症状、合并症等情况：在 18 例患者里，有 13 例（72.2%）描述了全身症状。发热是最常见的，12 例患者都有，就像身体里有个小火炉一直在烧；疲劳的有 5 例，感觉身体被掏空；还有 3 例感到不适。皮疹也很常见，12 例患者出现了不同形式的皮疹。另外，有患者还出现了淋巴结肿大、喉咙痛、定向障碍等症状。在合并症方面，13 例患者有相关报告，梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、淋巴造血系统肿瘤 / 淋巴增殖性疾病比较常见。住院期间，患者还出现了一些非神经系统并发症，像肺栓塞、呼吸机相关性肺炎、急性肾损伤等等。
- 猴痘病毒的检测及皮肤病变情况：18 例患者中，13 例（72.2%）报告了猴痘病毒检测结果，主要是用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）从各种生物样本里检测。从皮肤病变拭子中检测的最多，有 10 例。不过，也有一些特殊情况，比如有 1 例脑脊液里检测到了病毒，还有 1 例脑脊液 qRT-PCR 检测是阴性，但却检测到了鞘内抗体产生。有 5 例患者没明确说检测方法，1 例患者皮肤病变的 qRT-PCR 结果不确定。在皮肤病变方面，13 例患者有相关报告，大部分患者多个部位都出现了水疱脓疱性皮疹，最常受影响的部位是生殖器 / 肛周区域、四肢、面部和躯干，不过也有 1 例患者没有活动性皮肤病变。
- 患者的神经系统表现：18 例患者里，15 例报告了神经系统表现。截瘫或下肢轻瘫比较常见，有 7 例患者出现这种情况，还经常伴有尿潴留和感觉障碍，就好像身体的 “指挥系统” 出了问题。还有 7 例患者出现了脑病，表现为意识混乱、躁动或者意识改变；4 例患者出现了癫痫发作。从全身症状出现到神经系统症状出现，中间的潜伏期在 13 例患者中有报告，平均是 6.2 天，而且大多数患者在全身发病第一周内就出现了神经系统症状，病情发展得很快。
- 生化和实验室参数结果：18 例患者中有 13 例（72.2%）报告了血清和脑脊液的生化及实验室参数。血清炎症标志物在一些患者中升高，比如红细胞沉降率、C 反应蛋白升高，还有铁蛋白、乳酸脱氢酶和 D - 二聚体升高，这都表明身体里有炎症，可能还存在凝血功能障碍。大部分患者的肝肾功能正常，但有急性肾损伤或多器官功能障碍的患者除外。13 例患者做了脑脊液分析，都出现了细胞增多，白细胞计数在 16 - 883 个 /μL 之间，以淋巴细胞为主。大部分患者脑脊液蛋白水平升高，葡萄糖水平一般正常，只有个别患者有轻度低血糖症。
- 脑电图和神经影像学检查结果：5 例患者（27.7%）报告了脑电图结果，都显示有异常，主要是广泛性慢波和节律性 δ 活动，这意味着大脑皮层功能出现了弥漫性异常，就像大脑的 “电波信号” 乱了套。10 例患者（55.5%）报告了神经影像学结果，主要是通过磁共振成像检查，发现中枢神经系统广泛受累。脊髓成像显示，有些患者出现了纵向广泛的横贯性脊髓炎，表现为多个椎体节段的 T2 高信号，脊髓还会肿胀，有斑片状强化。脑部成像异常主要集中在基底节、丘脑、胼胝体和脑干等部位，T2 加权和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上有高信号，反映出大脑皮层和皮层下有弥漫性病变，有些病例还有局部强化，说明血脑屏障可能被破坏了，个别病例还发现小脑和小脑中脚也受到了影响。
- 治疗和预后情况：18 例患者中，12 例（66.7%）报告了治疗细节。抗病毒治疗是关键，特考韦瑞（tecovirimat）用得最多，7 例患者使用。免疫调节治疗也很常用，比如静脉注射甲泼尼龙，还有口服皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换等。对于病情严重的患者，支持治疗也很重要，像给呼吸衰竭或脑病患者进行机械通气，还要处理各种并发症。17 例患者报告了预后情况，5 例（29.4%）在 1 - 3 个月内完全康复；7 例（41.2%）部分康复，但还有不同程度的神经功能缺损；5 例（29.4%）不幸死亡，其中 1 例是因为脑干功能障碍，另外 4 例死因不明。
研究结论与讨论
这次系统评价发现了 18 例猴痘病毒相关的中枢神经系统神经炎症性疾病病例，这些病例显示出猴痘病毒能导致严重且多灶性的中枢神经系统受累。从诊断结果来看，疾病种类多样，这背后的致病机制也很复杂。而且，从全身症状到神经系统症状的潜伏期平均只有 6.2 天，病情发展迅速，所以临床医生一定要时刻保持警惕，及时发现问题。
研究还发现，猴痘病毒感染会引发强烈的免疫反应，细胞因子失调、免疫细胞活化，这些都可能是神经炎症表现的 “导火索”。即使患者临床康复了，一些促炎细胞因子水平还是很高，说明炎症状态还在持续，可能会加重中枢神经系统的损伤。另外，免疫失调，比如 CD4? T 细胞减少、CD8? T 细胞增多，不仅可能让病毒更容易侵入神经系统，还会造成免疫介导的中枢神经系统损伤。猴痘病毒本身还有神经侵袭能力，它可以通过嗅觉上皮、感染的单核细胞 / 巨噬细胞等途径进入中枢神经系统，还能突破血脑屏障，直接感染神经组织，在脑脊液里检测到病毒就是证据。而且，有研究发现猴痘病毒在人体星形胶质细胞里能引发一系列变化，导致细胞焦亡（一种炎症性细胞死亡形式），这也进一步说明了胶质细胞功能障碍和炎症反应在猴痘病毒相关神经病理学里起着重要作用。
在诊断方面，分子技术，尤其是 qRT-PCR，对确认猴痘病毒感染很关键，脑脊液分析和磁共振成像对于评估中枢神经系统受累情况必不可少。要是直接检测病毒有困难，检测鞘内抗体产生也能帮助确认中枢神经系统感染。不过，目前在治疗猴痘病毒相关神经炎症性疾病方面，还面临着不少挑战，因为没有标准化的治疗方案。虽然抗病毒治疗，特别是特考韦瑞，是很多患者的主要治疗手段，但治疗效果差异很大。免疫调节治疗在怀疑有免疫介导病理的患者中经常使用，可患者的预后情况还是各不相同，从完全康复到死亡都有。所以，早期诊断和个性化的治疗策略非常重要，对于病情严重的患者，强化支持治疗也至关重要。
猴痘病毒相关神经炎症性疾病的出现，给公共卫生和临床实践都带来了新的挑战。加强监测可以帮助人们更好地了解这些并发症的真实发病率和发病范围，尤其是在猴痘病毒流行或新出现疫情的地区。临床医生在遇到猴痘病毒患者出现新的神经系统症状时，要高度怀疑中枢神经系统受累的可能。在研发猴痘病毒疫苗的时候，也要考虑到之前正痘病毒疫苗可能引发神经系统并发症的情况，密切监测疫苗的不良反应。
未来的研究还有很多工作要做。可以开展纵向队列研究，更准确地评估猴痘病毒相关中枢神经系统并发症的发病率、危险因素和预后情况。深入研究病毒的致病机制，弄清楚病毒是怎么侵入神经系统、造成免疫介导损伤的。还要进行临床试验，评估抗病毒和免疫调节治疗的效果，制定出基于证据的治疗指南。另外，不同猴痘病毒分支在神经毒力方面可能存在差异，研究这些差异对临床治疗和疫苗策略的制定也很有意义。
不过，这次研究也有一些局限性。报告的病例数量比较少，只有 18 例，这就限制了研究结果的普遍适用性。而且可能存在发表偏倚，严重或不典型的病例可能被更多地报道了。还有，目前猴痘病毒相关神经系统并发症的诊断标准和报告方法不统一，这也给病例比较带来了困难。虽然因为数据的异质性没能进行荟萃分析，但研究人员还是严格按照规范完成了系统评价，保证了研究的科学性。
总的来说，这项研究让人们对猴痘病毒相关的中枢神经系统神经炎症性疾病有了更深入的认识。它提醒着人们，在面对猴痘病毒这个 “小怪兽” 时，不能掉以轻心。无论是临床医生、研究人员还是公共卫生工作者，都需要共同努力，提高对这种疾病的认识，加强监测和研究，找到更好的诊断和治疗方法，守护大家的健康。
