综述：探索胃癌中的 m6A 修饰：从分子机制到临床应用

这篇综述聚焦胃癌（GC），深入探讨 m6A 修饰在其中的作用。m6A 修饰由 “写入器”“擦除器”“阅读器” 调控，影响肿瘤进展和治疗效果。评估其修饰模式和相关基因表达，对改善胃癌诊疗意义重大，为临床策略开发提供新思路。

　　### 胃癌现状与 m⁶A 修饰研究背景
胃癌（GC）是严重威胁全球健康的恶性肿瘤，虽部分国家发病率和死亡率有所下降，但仍是癌症相关死亡的主要原因之一。传统治疗手段对晚期胃癌效果有限，新疗法也因早期筛查不足，影响治疗成功率和患者生存率。因此，寻找可靠生物标志物和开发靶向治疗方法迫在眉睫。
RNA 修饰是重要的转录后调控机制，N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）是真核生物信使 RNA（mRNA）中最常见且研究广泛的内部修饰。m⁶A 修饰通过甲基转移酶（“writers”）、去甲基化酶（“erasers”）和 RNA 结合蛋白（“readers”）动态调控，影响 RNA 代谢的多个方面，进而影响基因表达和细胞功能。在癌症中，m⁶A 修饰常失调，促进肿瘤发生和发展。研究表明，m⁶A 修饰在胃癌组织中也存在异常，与多种临床病理特征相关。

m⁶A 修饰的分子机制

m⁶A 是真核生物 mRNA 中普遍存在的内部修饰，对 RNA 代谢和功能有重要影响。它通过对腺苷残基氮原子第六位进行甲基化修饰，且该修饰具有可逆性，由多种酶动态调控。早期因检测方法限制，m⁶A 的生物学意义不明。随着新一代测序技术，如 m⁶A 特异性甲基化 RNA 免疫沉淀测序（MeRIP-seq 或 m⁶A-seq）的出现，研究者能精准定位 m⁶A 修饰位点，揭示其在真核细胞中的重要功能。m⁶A 修饰并非随机分布，常出现在特定序列基序 DRACH 中。
m⁶A 甲基化由多组分甲基转移酶复合物催化，核心组件是 METTL3 和 METTL14。METTL3 作为催化亚基，将甲基从 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）转移到 RNA 的腺苷残基上；METTL14 虽无催化活性，但能增强 METTL3 的甲基化效率。WTAP 作为关键调节亚基，招募 METTL3 - METTL14 复合物到特定 RNA 底物；KIAA1429 协助底物识别，影响 m⁶A 修饰的空间分布；RBM15 和 RBM15B 则增强底物特异性。
去甲基化酶可去除 m⁶A 修饰，使其具有可逆性。FTO 是首个被发现的 m⁶A 去甲基化酶，通过逐步氧化过程将 m⁶A 残基转化为腺苷；ALKBH5 也是重要的去甲基化酶，直接去除 RNA 上的 m⁶A 标记，参与多种生物学过程。
阅读蛋白识别并结合 m⁶A 修饰的 RNA，介导下游效应。YTHDF1 增强 m⁶A 修饰 mRNA 的翻译效率；YTHDF2 促进 m⁶A 修饰 mRNA 的降解；YTHDF3 协调前两者功能；YTHDC1 在细胞核中影响 mRNA 剪接和输出；YTHDC2 在核质均有功能，调节 RNA 稳定性和翻译。此外，胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白（IGF2BP）作为非经典阅读蛋白，增强 m⁶A 修饰 mRNA 的稳定性和翻译。

m⁶A 修饰在转录后调控中的作用

m⁶A 修饰是 mRNA 命运的重要调节因子，影响其稳定性、翻译效率和剪接。YTHDF2 与 m⁶A 修饰的 mRNA 结合，招募 CCR4 - NOT 去腺苷酸化复合物，促进 mRNA 降解；IGF2BP 家族成员识别并结合 m⁶A 修饰的 mRNA，防止其降解，延长 mRNA 半衰期；YTHDF1 与翻译起始因子相互作用，促进核糖体招募，增加 m⁶A 修饰转录本的蛋白质合成；YTHDC1 通过招募剪接因子，参与前体 mRNA 的可变剪接，调节外显子的包含或排除，同时 m⁶A 修饰还可改变 RNA 二级结构，影响剪接因子结合。
非编码 RNA（ncRNAs）虽不编码蛋白质，但在基因表达调控中起重要作用。m⁶A 修饰影响 ncRNAs 的稳定性、功能和相互作用。在长链非编码 RNA（lncRNAs）中，m⁶A 修饰调节其与 RNA 结合蛋白和染色质重塑剂的相互作用；m⁶A 修饰增强环状 RNA（circRNAs）的稳定性，使其能以帽独立方式翻译，并作为 miRNA 或 RNA 结合蛋白的海绵；m⁶A 修饰还对 miRNA 的生物发生至关重要，促进 pri - miRNA 的切割和成熟。

胃癌中的 m⁶A 修饰调节因子

在胃癌组织中，METTL3 表达显著升高，与淋巴结转移、肿瘤大小、TNM 分期和血管侵袭等临床病理特征正相关，且与患者总体生存率（OS）、无病生存率（DFS）和进展后生存率（PPS）较差相关。功能上，METTL3 促进胃癌细胞增殖、侵袭、迁移、血管生成和糖酵解，通过多种途径调控肿瘤进展，如稳定 HDGF mRNA、调节 ZMYM1 表达、影响 STAT5A 和 KLF4 等。
METTL14 在胃癌组织和细胞中表达较低，与肿瘤大小、组织学分级和 TNM 分期呈负相关，低表达的患者 OS 较短。过表达 METTL14 可抑制细胞增殖、活力、集落形成、迁移和侵袭，在体内抑制肿瘤生长和肺转移，其作用通过 m⁶A 依赖的 circORC5 修饰等途径实现。
WTAP 在胃癌组织和细胞中上调，诊断准确性较高，但高表达与患者 OS 降低相关。WTAP 促进胃癌细胞增殖、糖酵解能力，增强化疗和放疗抗性，通过调节 HK2、TGF - β 和 FAM83H - AS1 等发挥作用。
METTL16 在胃癌细胞和组织中高表达，与肿瘤大小和区域淋巴结转移正相关，高表达患者 OS 和 DFS 改善。功能上，METTL16 促进肿瘤生长，通过增强铜死亡和调节 Cyclin D1 影响细胞增殖。
FTO 在胃癌组织中表达上调，与多种临床特征相关，高表达预示预后不良。FTO 促进细胞增殖和运动，在体内促进肿瘤生长、淋巴结转移和肺转移，通过调节 caveolin - 1、ITGB1、SP1 等发挥作用。
ALKBH5 在胃癌组织中表达变化存在争议，部分研究表明其高表达与侵袭深度、TNM 分期和淋巴转移相关，高表达患者生存时间短；也有研究显示其低表达与肿瘤分期、淋巴结转移和远处转移相关。ALKBH5 功能复杂，可促进或抑制胃癌进展，通过调节 NEAT1、ZKSCAN3、JAK1 和 PKMYT1 等发挥作用。
在胃癌中，YTHDF1 在 MNU 刺激下表达升高，沉默 YTHDF1 抑制细胞增殖和集落形成，通过调节 HSPH1 促进胃癌进展。IGF2BP1 在胃癌组织和细胞中的表达及功能存在争议，部分研究表明其高表达促进细胞增殖、有氧糖酵解和免疫逃逸；另一些研究则显示其低表达与不良预后相关，抑制细胞增殖和集落形成。hnRNPA2B1 在胃癌细胞和组织中高表达，与多种临床特征相关，高表达患者化疗反应差，通过调节 NEAT1、Wnt/β - catenin 通路等促进胃癌进展。

m⁶A 修饰在胃癌中的临床应用

m⁶A 相关酶和蛋白的表达及活性与胃癌的诊断和预后相关。如 METTL3、WTAP 高表达和 METTL14 低表达与不良预后相关，这些修饰影响细胞增殖、侵袭等关键过程，为胃癌诊断和预后评估提供有价值信息。整合 m⁶A 修饰评估与传统生物标志物，可提高胃癌诊断准确性，根据 m⁶A 修饰模式对患者分层，有助于制定个性化治疗方案。
靶向 m⁶A 甲基转移酶复合物（METTL3/METTL14）和去甲基化酶（FTO、ALKBH5）是潜在治疗策略。抑制 METTL3 可减少致癌 mRNA 的 m⁶A 修饰，抑制肿瘤生长；抑制 FTO 或 ALKBH5 可增加靶 mRNA 的 m⁶A 水平，影响肿瘤细胞生物学行为。m⁶A 修饰与化疗耐药相关，联合 m⁶A 调节剂和传统化疗药物可克服耐药，提高治疗效果。此外，CRISPR/dCas 技术，如 CRISPR/dCas13 系统，在调节 m⁶A 修饰方面展现出潜力，有望为胃癌靶向治疗提供新方法，但仍面临一些挑战。

结论与展望

m⁶A 修饰的研究为理解胃癌进展和治疗耐药机制开辟了新途径。m⁶A 相关酶和蛋白的失调与胃癌发生和转移有关，可作为重要的诊断和预后生物标志物。靶向 m⁶A 修饰的治疗策略具有前景，但仍面临挑战。未来研究应聚焦于阐明 m⁶A 修饰在胃癌中的精确分子机制，鉴定和验证可靠的生物标志物，开发更有效的抑制剂或激活剂，并开展严格的临床试验，以推动胃癌精准治疗的发展。