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为解决肾移植后新生供者特异性抗体（dnDSA）产生及抗体介导排斥反应（AMR）相关问题，西安交通大学第一附属医院研究人员开展了对 64 例 dnDSA 阳性肾移植病例的研究。结果发现 HLA II dnDSA 相关特征及错配表位氨基酸特性影响 AMR，为精准 HLA 配型提供依据。
在肾移植领域，抗体介导的排斥反应（AMR），尤其是慢性活动性 AMR，一直是影响移植物长期存活的主要因素。尽管静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换等治疗方法在急性 AMR 的治疗中有所应用，但对于慢性活动性 AMR，目前仍缺乏有效的治疗手段来阻止移植物功能的逐渐恶化。因此，寻找避免慢性活动性 AMR 发生的方法显得尤为重要。
新生供者特异性抗体（dnDSA）作为与 AMR 和肾移植后移植物丢失相关的重要生物标志物，其产生机制却十分复杂。并非所有的 dnDSA 都会引发 AMR，影响 dnDSA 产生和 AMR 发生的因素众多，包括非免疫因素如供体器官质量、种族、性别、体重指数（BMI）等，以及免疫因素如受者的致敏状态、移植后的免疫诱导方案、维持治疗的免疫抑制方案和患者的依从性等。然而，供者 - 受者人类白细胞抗原（HLA）错配被认为是 dnDSA 产生和 AMR 发生的最关键因素。
HLA 系统是人类最为复杂的多态性系统之一，HLA 分型对于评估供者 - 受者错配风险至关重要。近年来，HLA 配型中的表位（eplet）匹配成为器官移植领域的研究热点，因为它与改善移植物预后和降低 dnDSA 形成风险相关。但是，并非每一个 HLA 表位错配都会引发免疫反应或排斥，识别那些不会导致排斥的非免疫原性表位，在移植供体选择中仍是一个巨大的挑战。
为了深入探究 HLA 表位匹配对肾移植后 dnDSA 产生和 AMR 发生的影响，西安交通大学第一附属医院的研究人员开展了一项回顾性单中心研究。该研究成果发表在《BMC Nephrology》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从 2017 年 1 月至 2020 年 12 月，选取了 64 例肾移植后出现 dnDSA 的受者作为样本队列；采用序列特异性寡核苷酸探针技术（LAB Type XR SSO）和序列分析技术（SBT）进行 HLA 分型，运用单抗原珠（SAB）检测 dnDSA；使用 HLAMatchmaker 软件分析供者和受者 HLA 等位基因之间的表位错配情况；依据 Banff 2017 标准对活检病理进行评估。
研究结果如下：
- dnDSA 产生时间和 MFI 值特征：在 64 例患者中，共产生了 114 种 dnDSA。HLA II 类 dnDSA 的平均产生时间（296.1 ± 64.2 天）长于 HLA I 类（136.4 ± 34.5 天），平均 MFI 值（10,520.3 ± 1017.9）也高于 HLA I 类（7822.0 ± 755.1）。在 dnDSA 产生时间大于 90 天的病例中，HLA II 类 dnDSA 的比例显著高于 HLA I 类。
- dnDSA 与排斥反应的关联：排斥组 dnDSA 的平均产生时间（270.2 ± 46.5 天）显著长于非排斥组（53.7 ± 28.3 天），MFI 值（10,520.3 ± 1017.9）也显著高于非排斥组。在排斥组中，HLA II 类 dnDSA 和 HLA I & II 类 dnDSA 阳性病例的比例远高于非排斥组。
- HLA 错配表位与 dnDSA 及排斥反应的关系：HLA I&II 抗体验证的表位错配（Ab VEps MM）在 dnDSA 产生时间大于 90 天和小于 90 天的组间存在显著差异。HLA II 类 Ab VEps MM 在排斥组和非排斥组之间差异显著，且纯 AMR 组的 HLA II 类 Ab VEps MM 明显高于其他两组。总 HLA I&II Ab VEps MM 在排斥组和非排斥组之间也有显著差异。
- 错配表位的分布频率：研究共纳入 133 类表位，其中 dnDSA 特异性表位和 AMR 相关表位在 HLA I、HLA - DR 和 HLA - DQ 中均高度相关。不同位点的优势错配表位各不相同，如 HLA I 中的 41T、163R 等，HLA - DR 中的 25Q、78V 等，HLA - DQ 中的 47QL、55PP 等。
- dnDSA 特异性错配表位特征：dnDSA 特异性错配表位中，HLA - DQ 的中位氨基酸位置与非 dnDSA 特异性错配表位存在显著差异。dnDSA 特异性表位占供者和受者总表位的大部分，其中增加比例的氨基酸主要是非极性氨基酸。
- AMR 相关错配表位特征：AMR 相关错配表位占 dnDSA 特异性错配表位的大部分。在排斥组中，精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和天冬酰胺等氨基酸的比例显著高于非排斥组，且增加比例的氨基酸均为极性氨基酸，主要是带正电荷的氨基酸。
研究结论和讨论部分表明，HLA II 类 dnDSA 在产生时间和 MFI 值上高于 HLA I 类 dnDSA，且更易出现在抗体产生时间长、MFI 值高和 AMR 的病例中。排斥组和非排斥组的 HLA I 和 HLA II 错配表位数量差异显著，dnDSA 特异性和 AMR 相关错配表位高度相关。错配表位中氨基酸的极性和电荷可能是影响肾移植后 AMR 发生的关键因素。
这项研究为肾移植中 HLA 表位匹配提供了重要依据，有助于实现供者和受者之间更精准的 HLA 表位匹配，从而降低 dnDSA 的产生和 AMR 的发生风险，对提高肾移植的成功率和移植物的长期存活率具有重要意义。同时，研究人员也指出，由于样本量和随访时间的限制，研究结果还需更大样本量和多中心临床研究进一步验证 。
