肽偶联物助力 T3H38 核酶调控 AAV 转基因的高效体内诱导，拓宽基因治疗应用前景

为解决基于 T3H38 核酶和 v - M8 的 RNA 开关系统诱导半衰期短、无法全身给药的问题，研究人员开展用细胞穿透肽（CPP）替代 v - M8 中八胍树状聚合物的研究。结果显示 B - MSP - M8 诱导半衰期显著延长且能全身给药，拓宽了该系统在基因治疗中的应用。

　　基因开关能够精确控制转基因表达的时间或水平，这或许能提升安全性，并拓展基于腺相关病毒（AAV）载体的基因治疗技术的应用范围。此前，研究团队构建了一套高效的 RNA 开关系统，它由一种新型的自切割核酶（T₃H₃₈）和与该核酶互补的八胍树状聚合物偶联的吗啉代寡核苷酸（v - M8）组成。这套开关系统在小鼠体内能高效调控 AAV 递送的转基因，调控范围高达 200 倍。然而，该系统存在两个关键局限：诱导半衰期相对较短，且只有在 v - M8 局部给药时才能良好发挥作用，全身给药则效果不佳。
为解决这些问题，研究人员尝试用细胞穿透肽（CPP）替换 v - M8 吗啉代寡核苷酸中的八胍树状聚合物。他们合成了两种 CPP 偶联的吗啉代寡核苷酸（B - M8 和 B - MSP - M8），并与 v - M8 对比，测试它们在小鼠体内对 T₃H₃₈调控的 AAV - 荧光素酶的诱导效果。其中一种 CPP 偶联的寡核苷酸（B - MSP - M8）不仅诱导半衰期比 v - M8 显著延长，而且在全身给药时也能有效诱导 AAV 转基因表达。这项研究提升了基于 T₃H₃₈核酶的 RNA 开关系统的体内性能，拓宽了其在基因治疗领域的应用。