韩国人群14年累积遗传性高血压与2型糖尿病风险：观察性与孟德尔随机化证据

本研究针对高血压(BP)与2型糖尿病(T2D)的复杂关联，通过孟德尔随机化(MR)和轨迹分析揭示：韩国中年人群中存在双向因果关系，10 mmHg收缩压(SBP)升高导致0.63 mmol/L空腹血糖(FBS)增加(p<0.0001)，且男性关联更强。研究首次在亚洲人群中发现不受控的遗传性SBP轨迹使T2D风险升高25%，为跨种族疾病预防提供新依据。

　　

在心血管代谢疾病领域，高血压和2型糖尿病这对"难兄难弟"长期困扰着全球公共卫生系统。韩国最新数据显示，这两种疾病的患病率在过去十年间分别增长了5.3%和3.6%，成为威胁国民健康的"沉默杀手"。更令人担忧的是，这两种疾病常常"狼狈为奸"——约67.8%的高血压患者同时患有糖尿病，而糖尿病患者中高血压患病率更高达91.1%。这种共病现象使慢性肾病等并发症风险倍增，但背后的因果关系却如同"鸡生蛋还是蛋生鸡"的谜题。既往欧洲人群研究曾通过孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)发现双向因果证据，但亚洲人群是否遵循相同规律？遗传因素对疾病发展的长期影响又如何？这些关键问题亟待解答。

为破解这一科学谜题，韩国延世大学医学院的研究团队开展了一项创新性研究。他们巧妙结合韩国基因组流行病学研究(KoGES)中8,510人的基因数据与14年随访的临床指标，采用五种MR方法系统评估了空腹血糖(FBS)与收缩压(SBP)的因果关系。研究团队首先从韩国癌症预防研究-II生物样本库(KCPS-II biobank)筛选出91个FBS相关和68个SBP相关的单核苷酸多态性(SNP)，构建加权遗传风险评分(wGRS)。通过两阶段最小二乘法(2SLS)回归等分析，首次在亚洲人群证实：遗传决定的SBP每升高10 mmHg会导致FBS增加0.63 mmol/L(p<0.0001)，反之FBS每升高0.5 mmol/L也会使SBP上升1.63 mmHg(p=0.007)。这种双向关联在男性中尤为显著，暗示性别特异性调控机制的存在。

研究的关键技术方法包括：1)基于韩国K-CHIP芯片的基因组关联分析(GWAS)，筛选p<5×10^-8的SNP；2)五种MR方法(2SLS、逆方差加权等)验证因果关系；3)组基轨迹建模(GBTM)分析6,278名健康人14年的FBS/SBP变化模式；4)调整wGRS的Cox比例风险模型评估疾病风险。

主要研究结果包括：

1. 双向因果关系验证

   所有五种MR方法均证实FBS与SBP存在双向因果关联，且无水平多效性(MR-Egger截距p=0.823)。2SLS显示遗传性SBP升高对FBS的影响强度(β=0.63)远超反向作用(β=1.63)，提示血压调控在糖尿病预防中的优先性。

1. 性别差异特征

   男性表现出更强的双向关联(β=1.43, p<0.0001)，可能与雄激素受体信号通路或性别特异性SNP有关，这为精准医学提供新方向。

2. 轨迹模式与疾病风险

   GBTM分析识别出两种SBP轨迹：受控型(58.17/千人年发病率)和波动型(193.99/千人年)。后者即使调整降压药物使用后，T2D风险仍显著升高25%(HR=1.25, 95%CI:1.00-1.58)，证明遗传性高血压的长期代谢危害。

讨论与结论部分指出，该研究突破性地将MR分析与生命历程轨迹建模相结合，首次在亚洲人群证实：1)高血压与糖尿病存在基因层面的双向因果关系，不同于欧洲人群的SNP谱；2)rs671(ALDH2基因)是唯一同时关联FBS和SBP的SNP，可能是亚洲特有的关键变异；3)不受控的遗传性SBP轨迹独立于传统危险因素增加T2D风险，提示终身血压管理的重要性。这些发现为亚洲人群制定"降压防糖"的一体化策略提供遗传学依据，也为全球多族裔比较研究奠定基础。