格陵兰因纽特人遗传结构揭示北极特异性变异对代谢疾病的影响

本研究针对格陵兰因纽特人在遗传研究中代表性不足的问题，通过5,996例全基因组测序和表型数据分析，揭示了该群体因历史瓶颈效应形成的独特遗传架构：变异位点更少但频率更高，导致代谢性状的GWAS关联信号强度是欧洲人群的两倍。研究人员发现北极特异性变异（如TBC1D4、ADCY3等）既受遗传漂变影响也受自然选择作用，并证明纳入这些变异可使多基因风险评分（PGS）在因纽特人中的预测准确性提升至欧洲人群水平。该研究为改善北极原住民的精准医疗提供了重要依据，发表于《Nature》。

　　

在人类遗传学研究领域，原住民群体的数据长期处于严重缺失状态。格陵兰因纽特人作为北极地区的重要原住民族群，其独特的遗传背景与高发的代谢疾病（如2型糖尿病和肥胖）一直缺乏系统研究。由于历史上经历的人口瓶颈效应（有效种群规模<300），该群体形成了"变异数量少但频率高"的特殊遗传架构，这使得基于欧洲人群建立的遗传诊断模型和风险预测工具在格陵兰应用中效果显著下降。更棘手的是，公共遗传数据库中因纽特人数据的匮乏，导致临床筛查时非致病变异干扰高达欧洲人群的4倍。

哥本哈根大学（University of Copenhagen）的研究团队联合格陵兰健康研究中心，对5,996名格陵兰人开展全基因组测序（WGS）和芯片分型，其中448例完成深度35×的全基因组测序。通过构建祖先重组图（ARG）和连锁不平衡分析，首次量化了该群体因历史隔离形成的遗传特征：74%的SNP属于常见变异（MAF≥5%），而欧洲人群仅37-43%。这种架构导致20%的约束基因（constrained genes）的遗传负荷由单个常见变异主导（欧洲仅13.8%），使得基于罕见变异的基因负荷检测在该群体中效力有限。

研究采用的关键技术包括：1) 基于Relate软件构建祖先重组图量化历史种群规模；2) 使用HaploNet神经网络框架解析遗传精细结构；3) 结合CLUES算法推断正选择信号；4) 开发混合参考面板提升基因型填充（imputation）精度；5) 对13种代谢性状和175种血浆蛋白开展匹配样本量的GWAS分析。

遗传架构比较

通过对比448例格陵兰人与全球千人基因组计划（1KG）数据，发现格陵兰特有231,594个常见变异（AF>1%），是美洲原住民群体的18倍。在约束基因中，20%存在"单变异主导"现象（如图1g所示），这与欧洲人群形成鲜明对比。这种架构使得临床筛查时，未过滤的pLoF（predicted Loss-of-Function）变异数量达12.3±0.16个，但加入格陵兰参考面板后骤降至1.52±0.09个。

疾病定位与预测

研究发现8个北极特异性高影响变异（如图2e），如LDLR错义变异可解释10.5%的LDL-胆固醇变异（欧洲APOE变异仅3.3%）。欧洲来源的PGS对格陵兰人代谢性状预测的R²仅为欧洲人群的46%，但加入北极特异性变异后提升至99%。在血浆蛋白GWAS中，格陵兰队列检测到368个显著信号（英国271个），且效应值前三位分别解释47.3%、46.3%和44.8%的变异（英国对应34.5%、30.6%和29.5%）。

精细结构与疾病分布

通过HaploNet分析揭示格陵兰存在8个遗传亚群（如图3a），与地理隔离高度一致。这种结构导致隐性致死变异（如ATP8B1致胆汁淤积症）的地区频率差异达149%（如图3d）。但随着当代人口流动加剧，模型预测这些隐性疾病的纯合子频率将显著降低。

北极特异性变异与选择

ARG分析证实TBC1D4（糖尿病）、ADCY3（肥胖）等变异均为北极特异性，且年龄估算显示ADCY3、ATP8B1和PCCB变异均<1000年（如图3f）。CLUES检测到CPT1A变异存在强选择信号（P=0.001），这与因纽特人高脂饮食的适应性进化假说吻合。

这项研究首次系统阐明了人口历史如何塑造格陵兰因纽特人的遗传疾病架构。其核心价值在于：1) 发现北极特异性高影响变异可解释代谢疾病的群体差异；2) 证明纳入少数因纽特人数据即可大幅提升临床筛查准确性；3) 揭示遗传隔离与当代人口流动对隐性疾病的动态影响。研究不仅为改善北极原住民健康公平性提供解决方案，更建立了研究瓶颈种群遗传架构的范式。正如作者强调的，这项工作的真正意义在于证明——只要纳入代表性不足群体的数据，就能显著缩小全球基因组医疗的差距。