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三阴性乳腺癌（TNBC）患者对免疫检查点抑制剂免疫治疗响应率有限。研究人员开展了抑制 CXCR4 联合抗 PD-1 免疫治疗的研究。结果显示联合治疗可抑制肿瘤生长、延长生存期等。这为提升 TNBC 免疫治疗效果提供了新方向。
在癌症治疗的战场上，三阴性乳腺癌（TNBC）一直是个 “难啃的硬骨头”。TNBC 患者对当前的免疫检查点抑制剂免疫治疗，总体获益并不理想。按照现有的筛选标准，仅约 8 - 20% 的 TNBC 患者对现行免疫治疗方案有响应，这意味着大部分患者不仅无法从治疗中受益，还可能面临因检查点抑制剂引发的自身免疫严重并发症风险。正因如此，寻找提高 TNBC 免疫治疗疗效的方法迫在眉睫。
来自美国密歇根大学等机构的研究人员挺身而出，向这个难题发起挑战。他们开展了一项关于抑制 CXCR4 联合抗 PD - 1 免疫治疗 TNBC 的研究。最终发现，联合治疗能显著减小肿瘤尺寸、延长小鼠生存期，为 TNBC 免疫治疗带来了新的曙光。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在开展研究时，用到了多种关键技术方法。首先是细胞实验，利用稳定转导 CXCR4 和激酶转位报告基因（KTRs）的 MDA - MB - 231 细胞，检测 CXCR4 靶向化合物对相关激酶的影响。动物实验方面，构建了小鼠 E0771 TNBC 细胞肿瘤模型，进行不同的药物处理并观察肿瘤生长和小鼠生存情况。此外，还运用了单细胞 RNA 测序技术，分析肿瘤微环境中免疫细胞的转录组变化；通过免疫组织化学染色，评估三级淋巴结构（TLS）的形成情况；开展 T 细胞抑制实验，探究髓细胞对 T 细胞增殖的影响 。
研究结果主要如下：
- Balixafortide 的作用机制：通过细胞实验发现，Balixafortide 作为 CXCR4 的反向激动剂，能浓度依赖性地抑制 CXCL12 - CXCR4 信号通路。在未受 CXCL12 刺激的稳态条件下，Balixafortide 可显著降低 Akt 和 ERK 的稳态水平；在 CXCL12 刺激时，较高浓度的 Balixafortide 能适度降低 CXCL12 - CXCR4 信号对 Akt 的激活。
- 联合治疗对肿瘤生长和生存期的影响：在小鼠 E0771 TNBC 细胞肿瘤模型实验中，对比单药治疗和对照组，Balixafortide 联合抗 PD - 1 治疗在后期显著抑制了肿瘤生长，且明显降低了小鼠死亡风险，延长了总体生存期。
- 对肿瘤免疫微环境的影响：免疫组织化学染色结果表明，Balixafortide 治疗可增加 TLS 的形成面积。单细胞 RNA 测序分析显示，联合治疗降低了趋化因子信号通路的表达评分，减少了 T 细胞耗竭相关基因的表达，增加了效应 T 细胞活性标志物的表达。同时，联合治疗还降低了肿瘤中髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制特征。
- 对 T 细胞增殖的影响：T 细胞抑制实验表明，Balixafortide 单药可在一定程度上挽救免疫抑制性髓细胞存在下的 T 细胞增殖，联合抗 PD - 1 治疗进一步提升了 T 细胞的增殖能力。
在研究结论和讨论部分，此次研究意义重大。研究证实了抑制 CXCR4 可改善 TNBC 的肿瘤免疫微环境，增强 T 细胞的激活，提高抗 PD - 1 免疫治疗的效果。Balixafortide 作为一种临床安全性良好的 CXCR4 抑制剂，为 TNBC 免疫治疗提供了新的联合治疗策略，有望在未来临床试验中提升 TNBC 患者对新辅助和辅助免疫治疗的响应率，为 TNBC 患者带来新的希望，推动 TNBC 免疫治疗领域的发展。
