BRISC失活缓解酒精性肝损伤：靶向NLRP3炎症小体的治疗新策略

本研究针对酒精性肝病（ALD）缺乏有效治疗靶点的临床难题，揭示了BRCC3异构酶复合体（BRISC）通过调控NLRP3炎症小体激活促进ALD进展的新机制。北京工业大学与北京蛋白质组研究中心团队通过基因敲除和药物抑制实验证实，靶向BRISC可显著改善小鼠酒精诱导的肝脏脂肪变性、炎症及损伤，为ALD治疗提供了潜在干预靶点。

　　

酒精性肝病（ALD）是全球范围内慢性肝病的主要诱因之一，其病理进程从单纯脂肪变性可发展为肝炎、纤维化甚至肝癌。尽管已知酒精代谢产物和肠道菌群紊乱导致的炎症反应是关键驱动因素，但临床仍缺乏特异性治疗手段。近年研究发现，NLRP3炎症小体的异常激活是ALD的核心环节，但其上游调控机制尚未阐明。BRCC3异构酶复合体（BRISC）作为K63特异性去泛素化酶，此前被报道参与NLRP3的激活，但其在ALD中的作用仍是未解之谜。

北京工业大学化学与生命科学学院联合国家蛋白质科学中心（北京）的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究中，通过多维度实验证实BRISC是ALD进展的关键调控因子。研究人员首先通过生物信息学分析发现，酒精性肝炎患者和模型小鼠肝脏中BRISC核心组分ABRO1和BRCC3表达显著上调。随后采用慢性+暴食乙醇喂养模型，发现ABRO1或BRCC3基因敲除小鼠的肝脏脂肪沉积、炎症因子（TNF-α、IL-6等）表达及中性粒细胞浸润均明显减轻。更引人注目的是，使用BRISC抑制剂Thiolutin（THL）进行药物干预，同样取得了与基因敲除相当的肝脏保护效果。

关键技术方法包括：1）建立10天/4周慢性+暴食乙醇喂养的小鼠ALD模型；2）采用GEO数据库分析临床样本转录组数据；3）通过Western blot和qPCR检测BRISC组分表达；4）利用免疫组化分析肝脏免疫细胞浸润；5）分离原代肝细胞和Kupffer细胞进行体外功能验证。

BRISC在酒精性肝炎患者和动物模型中上调

临床数据分析显示，酒精性肝炎患者肝脏ABRO1和BRCC3 mRNA水平显著升高。小鼠实验中，随着乙醇喂养时间延长（2-6周），肝脏脂肪变性和损伤程度加剧，同时BRISC蛋白表达呈时间依赖性增加。

ABRO1缺失改善乙醇诱导的肝损伤

ABRO1^-/-小鼠在乙醇喂养后表现出：血清ALT降低43%、肝脏甘油三酯减少38%、炎症因子mRNA水平下降50%-70%。免疫组化显示Ly6G⁺中性粒细胞浸润减少，4-羟基壬烯醛（4-HNE）阳性细胞减少，提示氧化应激缓解。

BRCC3缺失产生类似保护效应

BRCC3^-/-小鼠同样表现出肝脏脂肪沉积和炎症减轻，证实BRISC催化亚基的关键作用。

药物抑制BRISC的疗效

THL处理使乙醇喂养小鼠的肝脏脂肪变性面积减少62%，血清ALT下降55%，且显著抑制TNF-α表达和中性粒细胞聚集。

机制探索

研究发现BRISC缺失不影响乙醇代谢酶（CYP2E1、ADH1）表达或肝细胞直接毒性，但显著抑制NLRP3炎症小体激活：1）降低NLRP3和pro-IL-1β蛋白水平；2）减少caspase-1切割和GSDMD表达；3）阻断Kupffer细胞中NLRP3的K63去泛素化。

该研究首次阐明BRISC通过双重调控TLR4/NF-κB信号和NLRP3炎症小体激活促进ALD进展的机制。从转化医学角度看，BRISC抑制剂THL已证明对多种肝脏炎症疾病（包括非酒精性脂肪肝）有效，本研究为其拓展至ALD治疗提供了理论依据。值得注意的是，BRISC在ALD患者肝脏的特异性高表达，使其成为极具潜力的精准治疗靶点。未来研究可进一步探索组织特异性敲除模型和新型抑制剂开发，推动ALD治疗的临床转化。