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抑郁症是常见精神障碍，传统抗抑郁药有起效慢等局限。为寻更有效治疗方案，研究人员评估选择性组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）抑制剂 Tubastatin A（TubA）对慢性皮质酮（CORT）诱导的小鼠抑郁模型的作用。结果显示 TubA 能快速持久抗抑郁，为抑郁症治疗带来新希望。
在当今社会，抑郁症就像一片笼罩在人们心头的阴霾，严重影响着全球数亿人的身心健康。据世界卫生组织统计，全球约 3.8% 的人口，也就是大约 280 million 人深受其害。抑郁症患者常常被持续的悲伤、绝望情绪所困，对日常生活中的各种活动失去兴趣和乐趣，还可能伴有食欲改变、睡眠障碍、疲劳以及自杀念头等症状。
目前，传统的抗抑郁药物，如选择性 5 - 羟色胺（5 - HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、5 - HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）以及三环类抗抑郁药（TCAs），虽然被广泛应用，但它们存在着诸多问题。这些药物往往需要数周甚至数月才能起效，而且治疗有效率并不高，大约三分之一的抑郁症患者对现有治疗方案反应不佳。此外，药物的副作用也给患者带来了额外的困扰。因此，开发起效更快、效果更显著的抗抑郁治疗方法迫在眉睫。
在这样的背景下，日本爱知县发育障碍中心发育研究所细胞病理学系和名古屋大学医学院神经化学系的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）抑制剂 Tubastatin A（TubA），试图探索其对抑郁症的治疗潜力。研究结果表明，TubA 展现出了快速且持久的抗抑郁效果，这一发现为抑郁症的治疗开辟了新的道路。该研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上。
研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：首先，建立慢性皮质酮（CORT）诱导的小鼠抑郁模型，将六周龄雄性小鼠分组，连续 21 天给予含 0.1 mg/ml CORT 和 1% 乙醇的饮用水，对照组则给予含 1% 乙醇的饮用水。其次，进行行为学实验，包括雌性相遇测试和强迫游泳测试，通过观察小鼠在实验中的行为表现来评估其抑郁相关行为。最后，运用 Western blot 分析技术，对小鼠大脑中的相关蛋白水平进行检测和量化。
研究结果主要分为以下几个方面：
- TubA 对抑郁相关行为的快速持久影响：通过雌性相遇测试评估快感缺失（抑郁症的核心症状），对照组小鼠注射 DMSO 后明显偏好雌性，而慢性 CORT 处理且注射 DMSO 的小鼠偏好下降，出现快感缺失症状；但接受单次 TubA 注射的慢性 CORT 处理小鼠重新表现出对雌性的偏好，且在 24 小时内就有效果，这种效果持续至少一周。同时，TubA 还显著恢复了慢性 CORT 处理小鼠的探索行为，增加了其社交互动时间。在强迫游泳测试中，TubA 显著减少了慢性 CORT 处理小鼠的不动时间，增加了游泳和攀爬时间，进一步证明其抗抑郁效果。
- 慢性 CORT 处理和 TubA 注射对小鼠大脑生化变化的影响：研究人员对慢性 CORT 处理小鼠在注射 TubA 或 DMSO 后 24 小时和 8 天的大脑进行 Western blot 分析。结果发现，慢性 CORT 处理显著降低了细胞外信号调节激酶（ERK）的蛋白水平，而 TubA 注射 24 小时后可逆转这一变化，且 ERK 的激活水平（p - ERK/ERK 比率）增加 1.3 倍。此外，TubA 注射 24 小时后，α - 微管蛋白（HDAC6 的主要底物）水平增加 1.6 倍，8 天后各蛋白水平在不同组间有所变化，但 ERK1/2 的变化在 8 天后未再观察到。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，TubA 作为一种特异性 HDAC6 抑制剂，不仅能在 24 小时内快速缓解慢性 CORT 处理小鼠的快感缺失症状，且效果可持续至少一周。TubA 还改善了小鼠的探索行为，减少了行为绝望，充分验证了其抗抑郁特性。TubA 给药 24 小时后观察到的 ERK 强烈激活，表明其参与了 TubA 的抗抑郁样作用。虽然 TubA 的血浆半衰期较短，且注射 24 小时后 HDAC6 底物的乙酰化没有增强，但研究结果暗示，TubA 给药后短暂的 HDAC6 抑制引发了慢性 CORT 处理小鼠大脑中的生化变化，从而产生抗抑郁效果。
此外，TubA 对 HDAC6 的抑制可能同时影响多巴胺能和 5 - 羟色胺能系统。多巴胺奖励系统和 5 - 羟色胺能系统都可能是 TubA 发挥抗抑郁作用的潜在靶点，这表明 TubA 的抗抑郁效果可能是通过多种神经递质系统共同介导的。而且，TubA 的快速和持续抗抑郁效果与氯胺酮（一种 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体拮抗剂）的药理特性相似，这为进一步研究抑郁症的治疗机制提供了新的思路。
综上所述，该研究为抑郁症的治疗提供了新的方向和潜在药物靶点。虽然目前还不能完全排除 TubA 的脱靶效应，但研究结果强烈表明其抗抑郁作用主要由 HDAC6 抑制介导。未来，进一步研究不同 HDAC6 抑制剂在不同抑郁症模型中的作用，将有助于更深入地了解 TubA 快速和持久抗抑郁效果的具体机制，也有望为抑郁症的临床治疗带来新的突破。
