先天免疫抑制细胞共激活导致TLR激动剂联合PD-1阻断疗法的获得性耐药机制

免疫检查点阻断(ICB)疗法对"冷肿瘤"疗效有限，日本研究人员发现TLR激动剂OK-432联合PD-1阻断会意外激活CXCR2+ PMN-MDSCs，通过巨噬细胞分泌CXCL1介导耐药。创新性加入CXCR2中和抗体形成三联疗法，在多个动物模型中显著增强抗肿瘤效果，为冷肿瘤免疫治疗提供新策略。

　　免疫疗法如PD-1阻断(ICB)虽革新癌症治疗，但仅对"热肿瘤"有效。研究者尝试用Toll样受体(TLR)激动剂OK-432联合治疗"冷肿瘤"，却意外发现这种组合会激活肿瘤微环境(TME)中的多形核髓系来源抑制细胞(PMN-MDSCs)——这些细胞通过CXCR2受体被巨噬细胞分泌的CXCL1趋化因子招募，形成免疫抑制屏障。在肺癌小鼠模型中，当加入CXCR2中和抗体构成三联疗法后，成功阻断PMN-MDSCs浸润，CD8⁺ T细胞应答显著增强。临床数据也显示，肺癌患者胸水样本中OK-432给药后同样出现PMN-MDSCs积聚。该研究揭示：先天免疫激活可能"双刃剑"式同时刺激抑制性细胞，为优化组合免疫疗法提供关键靶点——只有同时抑制PMN-MDSCs的免疫刹车作用，才能真正释放TLR激动剂与PD-1阻断的协同威力。