通过瞬时抑制关键基因实现基因靶向肝细胞的体内扩增：开启肝脏疾病治疗新可能

为解决基于同源定向修复（HDR）的基因组编辑在终末分化组织中因 DNA 修复机制低效、不精确而应用受限的问题，研究人员开展了 Repair Drive 平台技术研究。结果显示该技术可使健康野生型小鼠中正确靶向肝细胞比例达 25% ，且无毒性和致瘤性，有望拓宽体细胞基因组编辑治疗肝脏疾病的范围。

　　基于同源定向修复（Homology-directed repair，HDR）的基因组编辑是一种能够永久性纠正多种遗传疾病的方法。然而，由于终末分化组织中 DNA 修复机制效率低且不精确，其应用受到限制。在此，研究人员测试了 Repair Drive，这是一种在成年小鼠体内选择性扩增经 HDR 纠正的肝细胞的平台技术。Repair Drive 技术通过敲低关键基因延胡索酰乙酰乙酸水解酶（Fumarylacetoacetate hydrolase，Fah）对肝脏进行瞬时调节，并将不可靶向的关键基因与治疗性转基因顺式传递。研究表明，Repair Drive 技术可使健康野生型小鼠中正确靶向的肝细胞比例提高至 25%，这使得治疗性转基因人凝血因子 IX（Human factor IX，FIX）的表达增加了 5 倍。在为期 1 年的随访中，Repair Drive 技术耐受性良好，未诱导毒性或肿瘤发生。该方法可能会拓宽可通过体细胞基因组编辑治疗的肝脏疾病范围。