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额颞叶痴呆（FTD）是 60 岁以下人群中常见的痴呆类型，部分由颗粒蛋白前体（progranulin）相关基因突变引起。研究人员针对 FTD 开展提升 progranulin 水平的研究，结果显示这或能阻止疾病进展，有望为治疗其他神经退行性疾病提供新途径。
在神经退行性疾病领域，额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）如同一个棘手的难题，困扰着无数患者和科研人员。FTD 是 60 岁以下人群中最为常见的痴呆类型 ，症状通常在 45 - 65 岁之间出现，甚至有时 30 岁就会发病。它会无情地侵蚀大脑的额叶和颞叶，导致皮质神经元大量丢失，患者出现行为异常、情绪失控、语言障碍以及日常生活能力快速下降等症状，严重影响患者的生活质量，也给家庭和社会带来沉重负担。
FTD 具有明显的遗传倾向，高达 40% 的病例是遗传性的，主要涉及 MAPT、C9ORF72 和颗粒蛋白前体基因（GRN）这三个基因。其中，GRN 基因的 R493X 突变较为常见，该突变会使精氨酸密码子被终止信号取代，导致 progranulin 生成减少，血液中 progranulin 水平可降至健康人的一半以下，低于 50 ng/ml。不仅如此，progranulin 水平的改变还能作为诊断生物标志物，以及疾病严重程度和进展的预测指标。而且，在阿尔茨海默病中也发现了降低神经元 progranulin 产生的突变，相反，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）、帕金森病、中风、关节炎和动脉粥样硬化的动物模型中，progranulin 又展现出保护作用。因此，提升 progranulin 水平或许是治疗 FTD 的关键所在，这一思路也吸引了众多科研人员和生物医药公司投身相关研究。
多家国外研究机构和生物医药公司都参与到了这场攻克 FTD 的科研战役中。Alector Therapeutics 与葛兰素史克（GSK）合作，开展了针对 FTD 的研究。他们研发的人源单克隆抗体 latozinemab（AL001），能与 sortilin 受体结合，通过阻断 progranulin 向溶酶体的转运，防止其被破坏，从而提升 progranulin 水平。在 2 期临床试验中，携带 GRN 基因突变的 FTD 患者每四周静脉输注一次 AL001，结果令人振奋。首次给药后的两周内，患者血浆中的 progranulin 水平升至基线的三倍，脑脊液中的 progranulin 水平更是翻倍，并且在长达 12 个月的研究期间一直保持这一水平。同时，与历史对照相比，患者认知、行为、语言和功能方面的衰退速度减缓了 54%，通过磁共振成像（MRI）检测到的脑萎缩速度也减缓了 48% 。这一成果表明，提升 progranulin 水平在治疗 FTD 方面具有显著效果。
Denali Therapeutics 则另辟蹊径，在 1/2 期临床试验中，通过系统注射重组 progranulin 来恢复 FTD - GRN 患者的 progranulin 水平。由于 progranulin 是一种大分子蛋白质，为使其能够穿越血脑屏障进入中枢神经系统（CNS），Denali 利用转铁蛋白（TfR1）受体，构建了一种 “运输工具”。他们将 progranulin 与能结合 TfR1 受体的抗体 Fc 片段融合，形成 DNL593，成功将重组 progranulin 运送到大脑中 。目前，该公司已在健康志愿者中进行了 DNL593 的给药试验，并计划在后续与武田（Takeda）的合作中，密切监测神经丝轻链等神经退行性疾病生物标志物，以确定药物的最佳剂量。
还有 AviadoBio、Passage Bio 以及与礼来（Eli Lilly）合作的 Prevail 等公司，他们选择了基因治疗的路线。虽然具体方法略有差异，但都是通过腺相关病毒（AAV）将校正后的 progranulin 基因导入大脑神经元中。AviadoBio 利用 AAV9 直接将治疗药物注射到大脑深处的丘脑区域；Passage Bio 使用 AAV - 1，通过向小脑后方充满脑脊液（CSF）的枕大池注射，借助脑脊液将 AAV - progranulin 基因构建体运输到大脑；Prevail 同样采用向枕大池注射的方式 。这些研究都致力于提升大脑中的 progranulin 水平，为 FTD 的治疗带来了新的希望。
这项研究成果发表在《Nature Biotechnology》上，具有重要的意义。一方面，对于 FTD 患者而言，它为疾病的治疗提供了新的方向和潜在的有效疗法。如果这些研究能够取得进一步成功，或许可以在患者出现症状前进行预防性治疗，延缓甚至阻止疾病的发生和发展。另一方面，对于整个神经退行性疾病领域来说，提升 progranulin 水平这一策略的成功探索，可能为其他神经退行性疾病的治疗开辟新的道路，推动相关药物研发的快速发展。
在研究方法上，主要运用了以下关键技术：一是临床试验，多个公司针对 FTD - GRN 患者开展不同阶段的临床试验，监测患者在接受不同治疗后的各项指标变化；二是基因治疗技术，利用腺相关病毒（AAV）载体将校正后的 progranulin 基因导入神经元；三是构建运输载体技术，如 Denali 将 progranulin 与特定抗体片段融合，使其能够穿越血脑屏障；四是生物标志物检测技术，通过监测血浆和脑脊液中的 progranulin 水平、神经丝轻链等生物标志物，评估疾病进展和药物疗效。
研究结果主要围绕提升 progranulin 水平的不同策略展开：
- 单克隆抗体提升 progranulin 水平：Alector 的 AL001 通过结合 sortilin 受体，成功提升了患者血浆和脑脊液中的 progranulin 水平，并且显著减缓了患者疾病的进展速度，在认知、行为、语言和功能方面都有积极改善，脑萎缩速度也明显减缓。
- 重组蛋白运输提升 progranulin 水平：Denali 的 DNL593 借助转铁蛋白受体运输重组 progranulin，在健康志愿者试验中取得进展，后续将通过监测生物标志物确定最佳剂量，为治疗 FTD - GRN 患者提供了另一种可能。
- 基因治疗提升 progranulin 水平：AviadoBio、Passage Bio 和 Prevail 利用不同的 AAV 载体和注射方式，将校正后的 progranulin 基因导入大脑，都成功提升了大脑中的 progranulin 水平。其中，Passage Bio 的 AAV - 1 载体使患者体内的 progranulin 水平达到较高水平且维持时间较长；AviadoBio 直接将治疗药物注射到丘脑的策略也为基因治疗提供了新的思路。
研究结论表明，提升大脑中 progranulin 水平对治疗 FTD 具有积极作用，不同的治疗策略都在一定程度上取得了成果。然而，目前仍不清楚哪种平衡 progranulin 水平的机制能产生最佳效果，不同方法联合使用是否能进一步提高疗效也有待研究。但这些研究无疑为 FTD 的治疗带来了新的曙光，随着研究的深入，有望为患者提供更有效的治疗方案，同时也为其他神经退行性疾病的治疗提供宝贵的借鉴经验，推动整个神经科学领域的发展。
