真菌Als蛋白劫持宿主细胞死亡机制，揭示炎症反应新机制

　　

在一项研究中，加州大学欧文分校（UC Irvine）生物化学系的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了一篇论文，揭示了白色念珠菌（Candida albicans）的Als蛋白如何通过劫持宿主细胞的死亡效应结构域（DEDs），促进炎性小体信号传导，从而引发强烈的免疫反应。这一发现不仅为理解真菌感染的分子机制提供了新的视角，还为开发针对念珠菌感染的新疗法提供了潜在的靶点。

白色念珠菌是一种常见的人类微生物群成员，通常存在于口腔、胃肠道和阴道黏膜中。然而，在免疫功能低下的患者中，这种机会性酵母菌会转变为病原体，引发严重的感染，如播散性念珠菌病。这种疾病在发达国家的医院获得性血流感染中占有较高比例，死亡率超过40%，即使在抗真菌治疗下也难以控制。

研究人员发现，白色念珠菌的Als蛋白家族，特别是Als3，能够与宿主细胞的死亡效应结构域（DEDs）相互作用，从而调节免疫反应和细胞死亡途径。Als3是一种菌丝特异性蛋白，能够诱导免疫细胞释放白细胞介素-1β（IL-1β），这是一种关键的炎症介质。研究还表明，Als3能够被巨噬细胞内化，并与caspase-8和ASC蛋白相互作用，形成复合物，促进炎性小体的激活。

caspase-8是一种关键的细胞死亡调节蛋白，能够通过其DEDs与FADD等蛋白相互作用，形成调节细胞凋亡和坏死性凋亡的复合物。研究人员通过实验发现，Als3能够直接与caspase-8的DEDs相互作用，促进其寡聚化，从而激活炎性小体。此外，Als3还能够通过与FADD的DED相互作用，抑制细胞凋亡。

这一研究的另一个重要发现是，Als3的内化对于其诱导的免疫反应至关重要。研究人员使用内吞作用抑制剂Pitstop 2，发现抑制Als3的内化能够显著减少IL-1β的释放。这表明，Als3必须被宿主细胞内化，才能有效地激活炎性小体信号传导。

此外，研究人员还发现，Als3的肽结合腔（PBC）和淀粉样形成区域（AFR）对于其功能至关重要。突变这些区域会显著影响Als3的活性，表明这些结构域在Als3与宿主蛋白的相互作用中起关键作用。

这项研究不仅揭示了白色念珠菌如何通过其Als蛋白劫持宿主细胞的死亡机制，还为开发新的抗真菌疗法提供了潜在的靶点。通过抑制Als3与宿主蛋白的相互作用，可能能够有效控制念珠菌感染，减少炎症反应。这一发现对于理解真菌感染的分子机制具有重要意义，也为未来的抗真菌药物研发提供了新的方向。