多基因风险分类的不稳定性及整合评分的缓解作用：为精准健康管理带来新曙光

在多基因风险评分（PRS）临床应用日益广泛之际，其高风险分类却存在不稳定问题。研究人员利用 All of Us 队列开展研究，发现整合评分（ChronoAdd_{(Pub_n)}）可提升高风险分类的一致性和预测能力，对临床精准风险评估意义重大。

　　在现代医学领域，基因检测技术的飞速发展为疾病预测和预防带来了新的希望。多基因风险评分（Polygenic Risk Scores，PRS）作为一种新兴的工具，能够量化个体从常见基因变异中继承的疾病风险，在过去十年里其预测性能不断提升。随着全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）规模的不断扩大，以及各种先进分析方法的涌现，PRS 在预测复杂疾病风险方面展现出了巨大潜力。第三方基因检测公司和医疗机构纷纷将 PRS 应用于临床实践，为患者提供诸如冠心病、糖尿病、癌症等疾病的风险评估报告。然而，在这看似一片光明的发展前景背后，却隐藏着一个不容忽视的问题 —— 高基因风险分类的不稳定性。

不同研究和公司使用不同的 PRS 对同一疾病进行风险评估时，常常出现对高风险个体的分类差异巨大的情况。例如，在评估心血管疾病风险时，不同的风险预测模型由于训练人群、结果定义和统计方法的不同，可能导致对同一患者的风险分类截然不同。这种不稳定性不仅给临床决策带来了困惑，也让患者对预测结果的可靠性产生怀疑。此外，随着 GWAS 和 PRS 方法的不断进步，新的 PRS 不断涌现，如何在不引起混乱的情况下更新分数或纳入新数据，成为了亟待解决的问题。

为了解决这些问题，来自麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所、马萨诸塞州总医院等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们利用规模庞大且具有多种族背景的 All of Us（AOU）队列，对已发表的冠心病（Coronary Artery Disease，CAD）、2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）和重度抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）的多基因评分进行了全面评估。

研究人员首先从 Polygenic Score Catalog 下载了相关的 PRS 数据，并在 AOU 队列中计算了 57 个 CAD 评分、129 个 T2DM 评分和 18 个 MDD 评分。他们按发表时间顺序对这些评分进行排序，并确定每个发表中的最佳 PRS（Best_{(Pub_n)}），即与目标疾病关联最强的评分。研究发现，虽然每个 Best_{(Pub_n)}在人群水平上的关联强度较为一致，但在个体层面，将个体分类到每个 PRS 分布前 10%（定义为高遗传风险）的情况却差异巨大。以 Jaccard 指数衡量，CAD 的 Best_{(Pub_n)}评分之间的中位 Jaccard 指数仅为 0.17 [0.13 - 0.22]，T2DM 为 0.18 [0.15 - 0.22]，MDD 为 0.11 [0.08 - 0.17]，这表明不同评分之间对高风险个体的分类一致性很差。

随后，研究人员采用一种整合评分的方法，利用 PRS 混合（PRSmix）框架创建了整合多基因评分 ChronoAdd_{(Pub_n)}。该框架通过弹性网方法将多个 PRS 的信息整合在一起，生成一个新的评分，从而提高预测准确性。研究人员为每个发表生成了相应的 ChronoAdd_{(Pub_n)}评分，即将该发表中的所有评分与之前发表的所有评分进行整合。结果显示，与 Best_{(Pub_n)}相比，ChronoAdd_{(Pub_n)}评分在高风险分类上表现出更高的一致性。例如，CAD 的 ChronoAdd_{(Pub_n)}评分的中位 Jaccard 指数提高到了 0.39 [0.25 - 0.51]，T2DM 为 0.64 [0.45 - 0.83]，MDD 为 0.46 [0.16 - 0.67]。在最近的五个发表中，这种一致性的提升更为显著，CAD、T2DM 和 MDD 的 ChronoAdd_{(Pub_n)}评分的中位 Jaccard 指数分别达到了 0.76 [0.75 - 0.92]、0.74 [0.74 - 0.80] 和 0.67 [0.61 - 0.93] 。

同时，ChronoAdd_{(Pub_n)}评分在遗传风险百分位估计上也更加稳定。以 CAD 为例，被 ChronoAdd_{(Pub_Last)}定义为前 10% 高风险的个体，在 Best_{(Pub_n)}评分中的中位百分位为 86 [79 - 91.5]，而在 ChronoAdd_{(Pub_n)}评分中为 93 [87 - 97]。在关联分析中，ChronoAdd_{(Pub_n)}评分与疾病结局的关联也更强。CAD、T2DM 和 MDD 的 ChronoAdd_{(Pub_n)}评分中前 10% 个体的优势比（Odds Ratio，OR）显著高于 Best_{(Pub_n)}评分，并且 ChronoAdd_{(Pub_n)}评分的 Nagelkerke’s pseudo - R²和 C 统计量等指标也优于 Best_{(Pub_n)}评分 。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，高 PRS 分类的不稳定性与极端值理论中的尾独立性现象一致。不同的 PRS 可能由于训练过程中的多种因素，如 GWAS 的规模、训练数据集的组成、表型定义和评分方法的假设等，捕获了互补的预测信息，从而导致风险估计的不稳定。而整合评分的方法，如 ChronoAdd_{(Pub_n)}，能够通过顺序整合新的遗传关联数据，为高风险分类提供更稳定和可靠的框架，同时也提升了整体的 PRS 基于人群的指标。尽管该研究存在一些局限性，如使用现患疾病进行关联分析、采用住院和手术编码而非临床判定的结果进行疾病分类等，但 ChronoAdd_{(Pub_n)}方法在减少高风险分类的变异性、提高预测准确性方面展现出了巨大潜力，为临床实践中 PRS 的报告和更新提供了一个实用的框架，有望推动精准医学的发展，为患者提供更可靠的疾病风险评估和个性化的医疗服务。

在研究方法上，研究人员主要利用了以下关键技术：一是使用 AOU 队列，该队列包含了丰富的基因型数据和广泛的表型信息，为研究提供了充足的样本基础；二是通过 PLINK2 软件计算多基因评分，并对其进行质量控制和标准化处理；三是运用 PRSmix 框架进行多基因评分的整合，利用弹性网模型生成 ChronoAdd_{(Pub_n)}评分；四是采用逻辑回归、Harrell’s C 统计量、Nagelkerke’s pseudo - R²和 Jaccard 相似性指数等统计方法，对多基因评分与疾病结局的关联、预测能力和风险估计的一致性进行评估 。这些方法相互配合，使得研究能够全面深入地探讨 PRS 高风险分类的稳定性问题，并验证整合评分方法的有效性。