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本研究聚焦卵巢癌（OC）与肠道微生物及血浆代谢物的因果关系，通过孟德尔随机化分析结合网络药理学和分子对接技术，揭示了特定肠道微生物和代谢物对卵巢癌及其亚型的潜在影响，为早期诊断和治疗提供了新思路。
卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）是全球女性第二大致死妇科肿瘤，其早期诊断困难，5年生存率极低。近年来，肠道微生物与多种疾病的关系受到关注，但其与卵巢癌的因果关系尚不明确。为此，上海交通大学医学院附属仁济医院的研究人员开展了一项基于大规模基因组关联研究（GWAS）的孟德尔随机化分析，结合网络药理学和分子对接技术，探索肠道微生物和血浆代谢物与卵巢癌及其亚型的因果关联。研究结果表明，特定肠道微生物和代谢物对卵巢癌的发生和发展具有潜在的促进或保护作用，为卵巢癌的早期诊断和治疗提供了新的靶点和思路。论文发表在《Journal of Ovarian Research》上。
研究背景
卵巢癌（OC）是全球女性第二大致死妇科肿瘤，2020年美国因卵巢癌死亡人数达13,940人。其中，上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer, EOC）占50%~70%，由于缺乏早期诊断标准，多数患者确诊时已处于晚期，5年生存率不足30%。近年来，研究表明肠道微生物与代谢、免疫和癌症密切相关，其通过调节雌激素分泌和代谢、炎症和氧化应激等机制影响卵巢癌的发生发展。然而，传统观察性研究存在混杂因素和样本量限制等问题，难以明确因果关系。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析通过利用遗传变异作为工具变量，可有效克服这些限制，评估潜在因果关系。本研究基于大规模GWAS数据，采用两样本孟德尔随机化方法，结合网络药理学和分子对接技术，探讨肠道微生物和血浆代谢物与卵巢癌及其亚型的因果关联。
研究方法
研究人员从MiBioGen联盟和荷兰微生物组项目中获取了18,340名受试者和7,738名志愿者的肠道微生物数据，从IEU数据库中获取了8,299名欧洲个体的1,400种血浆代谢物的GWAS数据，卵巢癌及其亚型的数据则来自卵巢癌协会联盟（Ovarian Cancer Association Consortium, OCAC）。研究采用两样本孟德尔随机化分析，以评估肠道微生物和代谢物与卵巢癌及其亚型之间的潜在因果关系。通过网络药理学分析，研究人员利用PubChem数据库验证代谢物，通过Swiss Target Prediction获取代谢物相关靶点，并结合GeneCards、OMIM、TTD和CTD数据库获取疾病靶点。最后，利用STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并通过KEGG通路富集分析进一步探索核心靶点的生物学功能。分子对接实验则通过AutoDock软件进行，评估代谢物与核心靶点的结合能力。
研究结果
肠道微生物与卵巢癌的因果关联
研究发现，在属和种水平上，有7种肠道微生物与卵巢癌风险相关，包括Dialister（P=0.024）、Ruminiclostridium5（P=0.0004）等。此外，Family XIII AD3011群组（P=0.006）、Butyrivibrio（P=0.0095）等5种肠道微生物则表现出保护作用。例如，Family XIII AD3011群组的丰度增加与卵巢癌风险降低相关（OR=0.875, 95% CI=0.755-0.974, P=0.018），而Dialister的丰度增加则与卵巢癌风险增加相关（OR=1.115, 95% CI=1.015-1.226, P=0.024）。
血浆代谢物与卵巢癌的因果关联
研究还发现，咖啡酸和咖啡因代谢物以及鞘氨醇和神经酰胺代谢物与卵巢癌风险增加相关，而苯丙氨酸代谢物、丁酸代谢物和其他脂质代谢物则表现出保护作用。例如，N-乳酰苯丙氨酸（OR=0.849, 95% CI=0.769-0.937, P=0.001）与卵巢癌风险降低相关，而3-(3-羟基苯基)丙酸（OR=1.602, 95% CI=1.243-2.065, P<0.001）则与风险增加相关。此外，KEGG通路富集分析显示，这些代谢物与精氨酸生物合成、精氨酸和脯氨酸代谢等通路密切相关。
研究结论与讨论
本研究首次通过孟德尔随机化分析结合网络药理学和分子对接技术，揭示了肠道微生物和血浆代谢物与卵巢癌及其亚型的因果关联。研究结果表明，特定肠道微生物和代谢物可能通过调节雌激素代谢、炎症通路等机制影响卵巢癌的发生和发展。这些发现不仅为卵巢癌的早期诊断和治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点，还为开发基于肠道微生物和代谢物的干预策略提供了理论依据。然而，研究也存在局限性，如样本主要来自欧洲人群，可能限制了结果的普适性。未来研究需要进一步验证这些因果关联，并探索其在不同种族背景下的适用性。
