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为探究多发性骨髓瘤（MM）细胞代谢差异，梅奥诊所研究人员开展相关研究，发现 MCT1 和 MCT4 双抑制可影响 MM 细胞乳酸转运，对高血清 LDH 水平患者的 MM 细胞更具细胞毒性，为治疗提供新方向。
多发性骨髓瘤研究新突破：揭示代谢差异与潜在治疗靶点
在血液肿瘤的世界里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种令人棘手的疾病。它是一种临床和分子层面都具有高度异质性的浆细胞恶性肿瘤，如同隐藏在骨髓中的 “捣乱分子”，让无数患者深受其害。在众多预测 MM 病情的指标中，血清乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）水平是一个关键角色。临床发现，血清 LDH 水平升高的 MM 患者，病情往往更加凶险，疾病进展迅速，肿瘤负荷高，MM 细胞还像一群疯狂的 “繁殖机器”，增殖速度极快。然而，长久以来，MM 细胞在血清 LDH 水平升高和不升高两种情况下，细胞内代谢究竟有何不同，一直是医学界亟待解开的谜团。这个谜团就像一把隐藏在黑暗中的钥匙，找到它或许就能打开 MM 治疗的新大门。
为了揭开这层神秘的面纱，梅奥诊所的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们的研究成果为 MM 的治疗指明了新方向，相关研究发表于期刊《Journal of Hematology & Oncology》 。
在这场探索之旅中，研究人员运用了多种关键技术。首先是转录组评估技术，他们从患者身上获取 CD138? MM 细胞，提取 RNA 后构建 mRNA - seq 文库，通过 DESeq2 软件分析，找出不同血清 LDH 水平下 MM 细胞基因表达的差异。其次，稳定同位素分辨代谢组学（Stable Isotope Resolved Metabolomics，SIRM）发挥了重要作用，借助稳定同位素标记的代谢物，研究人员能够追踪细胞内代谢物的变化，了解代谢途径的动态过程。另外，生物能量通量测量和活细胞分析等技术也被巧妙运用，从不同角度对 MM 细胞的代谢功能进行评估。研究中使用的样本队列来自新诊断的 MM 患者，这些患者的数据为研究提供了宝贵的信息。
研究人员的探索之旅收获颇丰，具体研究结果如下：
- 血清 LDH 水平与患者生存预后的关系：研究人员对 1196 例新诊断 MM 患者的血清 LDH 水平进行分析，发现血清 LDH 水平正常的患者，中位总生存期（Overall Survival，OS）为 76 个月；而血清 LDH 水平升高的患者，中位 OS 仅为 50 个月。进一步将血清 LDH 水平分层后发现，正常（LDH＜222 U/L）、中度升高（223 - 444 U/L）和高度升高（≥445 U/L）的患者，中位 OS 分别为 76 个月、57 个月和 23 个月。在高危细胞遗传学患者和国际分期系统（ISS）3 期患者中，也呈现出类似趋势。这表明血清 LDH 水平，尤其是高度升高的情况，对 MM 患者的 OS 有极大的负面影响。
- MM 细胞代谢基因表达差异：研究人员获取了 10 例血清 LDH 水平升高和 11 例血清 LDH 水平正常患者的原发性 CD138? MM 细胞，进行转录组分析。结果发现，两组之间有 1363 个基因表达上调，180 个基因表达下调。聚焦细胞代谢相关基因，发现其中 SLC16A1 基因编码的单羧酸转运蛋白 1（Monocarboxylate Transporter 1，MCT1）在两组间差异显著，其 mRNA 表达差异达 2.3 倍。MCT1 是一种双向转运乳酸的蛋白，在细胞内外乳酸运输中发挥重要作用。
- MCT1 和 MCT4 的临床意义：通过 MMRF CoMMpass 数据库分析，发现 MCT1 mRNA 高表达的 MM 患者，无进展生存期（Progression - Free Survival，PFS）和 OS 更短，且这类患者诊断时血清 LDH 水平升高的比例更高。同时，MCT1 蛋白在血清 LDH 水平升高的 MM 患者的原发性 CD138? MM 细胞中表达更高。对于 MCT4，虽然其 mRNA 高表达也与患者较短的 PFS 和 OS 相关，但与血清 LDH 水平无明显相关性。而且，MCT4 在意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）阶段表达较高，与 MCT1 的表达趋势有所不同。
- 细胞对乳酸的利用情况：利用 SIRM 技术对多种人骨髓瘤细胞系（HMCLs）进行研究，发现 HMCLs 不仅会产生并释放乳酸，还会重新利用大量细胞外乳酸，且这种利用与 MCT1 和 MCT4 的 mRNA 表达无关。在原发性 MM 细胞中也观察到类似现象，尽管血清 LDH 水平不同的 MM 细胞在利用细胞外乳酸形成 TCA 循环中间产物的程度上大多相似，但血清 LDH 水平升高患者的 CD138?细胞内乳酸几乎全部来自细胞外 3 - 13C - 乳酸。
- MCT1 和 MCT4 对乳酸转运的作用及双抑制效果：研究人员使用 MCT1 抑制剂 AZD3965、MCT4 抑制剂 VB124 和双抑制剂 syrosingopine 处理 HMCLs。结果显示，只有同时抑制 MCT1 和 MCT4，才能显著减少细胞外乳酸的摄取和进入 TCA 循环的量，增加细胞内乳酸浓度，降低细胞的糖酵解速率和糖酵解 ATP 生成速率。而且，双抑制还会使 TCA 循环通量出现代偿性增加，但不会增加细胞对细胞外谷氨酰胺的利用。在原发性 MM 细胞中，syrosingopine 对血清 LDH 水平升高患者的原发性 CD138? MM 细胞具有更强的细胞毒性。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义非凡。它首次深入聚焦于血清 LDH 水平不同的 MM 细胞代谢差异，发现 MCT1 和 MCT4 在 MM 细胞乳酸转运中起着关键作用，且双抑制这两个蛋白对血清 LDH 水平升高患者的 MM 细胞具有更强的细胞毒性。这为开发针对 MM，尤其是血清 LDH 水平升高患者的新型治疗策略提供了理论依据。不过，研究也存在一些局限性，比如仅研究了 MCT1/MCT4 轴的乳酸转运，且双抑制所需药物浓度较高，syrosingopine 的作用靶点还不完全明确等。但这些不足也为后续研究指明了方向，相信未来的研究能够进一步完善对 MM 细胞代谢的认识，为攻克这一难治性疾病带来更多希望。
