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为探究急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病理机制及治疗策略，研究人员综合分析，为临床治疗提供新思路。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种严重威胁生命的急性肺损伤疾病，它就像潜伏在患者体内的 “恶魔”，悄无声息地破坏着肺部的正常功能。自 1967 年被首次描述以来，尽管对其定义和诊断标准不断优化，但它依旧是全球健康的重大挑战。即便有肺保护性通气策略和体外膜肺氧合（ECMO）等支持性干预措施，患者死亡率仍在 30 - 40% 徘徊。目前针对 ARDS 的有效靶向治疗手段稀缺，这背后的关键原因是其发病机制极为复杂，涉及炎症失调、上皮屏障功能障碍等多方面因素。因此，深入研究 ARDS 的病理生理机制，对于改善患者临床结局、提升治疗效果至关重要。
广西医科大学第二附属医院重症监护室的研究人员 Kaihuan Zhou、Qianqian Qin 和 Junyu Lu 针对这一难题展开研究，相关成果发表在《Respiratory Research》上。该研究从分子、细胞、组织和器官等多个层面综合分析 ARDS 的病理生理过程，并对现有治疗策略进行评估，探索创新疗法，为未来研究和临床治疗提供了新方向。
在研究方法上，研究人员主要通过非系统的文献回顾，整合经典理论和前沿研究成果。从大量已发表的研究中梳理出与 ARDS 相关的信息，涵盖分子机制、细胞变化、组织和器官水平的影响等方面，从而全面地剖析 ARDS 的病理生理机制。
下面来看具体的研究结果：
- 分子层面的 “战斗”
- 细胞因子风暴：细胞因子风暴是指感染或损伤引发的过度免疫反应，大量细胞因子和趋化因子迅速释放。在 ARDS 中，肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）和 IL-6 等促炎细胞因子释放，激活核因子 -κB（NF-κB）和信号转导及转录激活因子 3（STAT3）等信号通路，增加血管通透性，破坏肺泡 - 毛细血管屏障，导致肺水肿和严重低氧血症。趋化因子吸引中性粒细胞和单核细胞聚集在肺部，进一步释放炎症介质和活性氧（ROS），加重肺组织损伤。
- 氧化应激：氧化应激是指机体氧化与抗氧化失衡，导致组织和细胞受损。在 ARDS 中，ROS（包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）和羟基自由基（?OH））和活性氮（RNS，主要包括一氧化氮（NO）和过氧亚硝酸盐（ONOO-））过度释放，损伤细胞膜和蛋白质，影响细胞功能，导致内皮和上皮屏障功能障碍、血管通透性增加和肺水肿。虽然临床研究表明，使用 N - 乙酰半胱氨酸和维生素 C 等抗氧化剂治疗 ARDS 效果不佳，但未来可探索多靶点或联合治疗策略。
- 细胞死亡阶段：细胞死亡在 ARDS 进展中起关键作用，主要通过凋亡、坏死和焦亡三种方式。凋亡是一种程序性细胞死亡，适量凋亡有助于清除受损或感染细胞，但过度凋亡会影响肺的修复能力；坏死是非程序性细胞死亡，会释放细胞内容物，加剧炎症反应；焦亡是一种炎症性程序性细胞死亡，会释放大量促炎介质，直接损伤肺组织。动物研究发现，刺激干扰素基因（STING）激动剂二氨基苯并咪唑（diABZI）可诱导 PANoptosis（一种整合凋亡、坏死和焦亡的协同细胞死亡机制），加重 ARDS 病理进展。
- 细胞层面的 “战争”
- 内皮细胞受损：内皮细胞是血管内壁的重要组成部分，对维持血管完整性和通透性至关重要。在 ARDS 中，内皮细胞损伤和功能障碍会破坏肺泡 - 毛细血管屏障。内皮细胞可能发生内皮 - 间充质转化，增加血管反应性、降低通透性并促进纤维化。氧化应激和免疫细胞攻击可诱导内皮细胞凋亡和坏死，增加血管通透性，导致血浆蛋白和液体渗漏，形成肺水肿。临床观察发现，中重度 ARDS 患者循环内皮细胞计数升高，与疾病严重程度和不良预后相关。
- 上皮细胞的挣扎：上皮细胞是肺泡壁的重要组成部分，对维持肺泡完整性、调节气体交换和抵御病原体至关重要。I 型肺泡上皮细胞（AEC - I）覆盖大部分肺泡表面，主要负责气体交换；II 型肺泡上皮细胞（AEC - II）分泌表面活性物质，降低肺泡表面张力，并具有干细胞特性，可分化为 AEC - I，促进肺泡修复和肺再生。氧化应激和细胞因子风暴会诱导上皮细胞凋亡和坏死，破坏屏障功能，导致肺泡内液体积聚和肺水肿。研究表明，减轻上皮细胞凋亡可能改善 ARDS 临床进程，间充质干细胞（MSCs）因能促进上皮细胞再生，在 ARDS 治疗中具有潜在价值。
- 组织层面的变化
- 屏障破坏：正常情况下，肺泡 - 毛细血管屏障可维持气体交换和血液与肺泡液的分离。但在 ARDS 中，机械损伤、炎症介质、氧化应激和免疫细胞释放的物质等多种因素共同作用，破坏了该屏障的完整性，导致其通透性增加，形成肺水肿，加重低氧血症，影响 ARDS 的病程和预后。
- 组织重塑和纤维化：ARDS 病理进展中，肺组织损伤后的修复常伴有纤维化。有效组织重塑可恢复肺功能，而过度纤维化会导致肺组织僵硬、功能受损。正常组织修复依赖 AEC - II 细胞的增殖和分化，但持续肺损伤、炎症或修复失衡会导致成纤维细胞过度激活，产生和沉积过多细胞外基质（ECM），取代正常肺组织，形成瘢痕组织。不过，动物实验表明，基于 ECM 的疗法可能减轻组织渗漏、促进血管修复。
- 器官层面的影响
- 全身炎症反应综合征（SIRS）：SIRS 是机体对感染、创伤等损伤的全身性炎症反应，可影响多个器官系统。在 ARDS 中，肺部局部炎症反应可扩散至全身，引发 SIRS，进而通过放大全身炎症反应加重肺损伤。局部产生的炎症介质进入循环系统，可引发发热、白细胞增多、心动过速和呼吸急促等症状，严重时可进展为多器官功能障碍，如心力衰竭、急性肾损伤、肝功能不全等，显著增加死亡率。针对促炎细胞因子的治疗策略虽有理论优势，但受患者个体差异和疾病复杂性影响，临床疗效有限。
- 多器官功能障碍综合征（MODS）：MODS 是 ARDS 的严重并发症，由急性病理损伤导致多个器官系统进行性衰竭。持续的细胞因子风暴、炎症介质、氧化应激和细胞损伤共同作用，导致内皮功能障碍、血管通透性增加和微循环崩溃，进而影响肺、心血管、肝、肾和中枢神经系统等多个器官功能，临床表现为肺水肿、低氧血症、心肌抑制、急性肝衰竭、急性肾损伤和弥散性血管内凝血等，显著增加死亡率和预后复杂性。
- 多层调节机制
- 基因调控：遗传和转录组学研究发现，与 ARDS 相关的众多基因转录水平发生显著改变，影响炎症、细胞存活、凋亡和趋化等相关通路。如 IL1B 基因编码 IL - 1β，TNF 基因编码 TNF - α，它们可激活 NF - κB 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进炎症反应；CXCL8 基因编码趋化因子 IL - 8，可招募中性粒细胞，加重肺损伤；NFKBIA 基因编码 IκBα 蛋白，调节 NF - κB 活性，进而调控炎症反应。此外，Toll 样受体（TLR）、MAPK 和 JAK - STAT 等信号通路在 ARDS 进展中也起关键作用。
- 蛋白质调节：酶和抑制蛋白之间的平衡对 ARDS 发病机制至关重要。基质金属蛋白酶（MMPs）、MAPK 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶等酶参与调节炎症、细胞应激和氧化应激；而组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）和超氧化物歧化酶等抑制蛋白则维持这些过程的平衡。研究发现，TIMP - 1 水平升高与 ARDS 预后不良相关，MMPs 上调会破坏血管内皮屏障，深入研究这些酶和抑制蛋白的相互作用和调节机制，有助于开发新的治疗策略。
- 代谢重编程：代谢重编程是细胞在特定生理或病理条件下改变代谢途径以适应环境需求的过程。在 ARDS 中，肺泡上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞的代谢发生显著改变，主要通过影响线粒体功能实现。例如，在 ARDS 早期，M1 巨噬细胞释放促炎细胞因子，加重炎症和组织损伤；后期 M2 巨噬细胞占主导，减轻炎症并促进组织修复。内皮细胞常增加脂肪酸氧化以维持屏障功能，但这也可能导致氧化应激增强。代谢重编程在细胞适应不良环境、调节炎症反应和免疫功能中起重要作用，但过度的 M1 巨噬细胞极化和铁死亡诱导会加重 ARDS。
- 临床干预和未来展望
- 当前治疗策略：目前，基于证据的治疗方法如低潮气量通气（LTVV）、俯卧位通气和个体化呼气末正压（PEEP）调整是 ARDS 治疗的基石。LTVV 可有效减少呼吸机相关性肺损伤（VILI），改善患者临床结局和降低死亡率；俯卧位通气可改善中重度 ARDS 患者的通气 - 灌注匹配，降低死亡率；适当调整 PEEP 对维持功能残气量、防止肺不张和过度膨胀至关重要，但精确的 PEEP 滴定在临床试验中未显著改善临床结局。对于常规机械通气无效的危重患者，ECMO 可暂时替代肺功能，促进肺恢复和改善氧合，但存在风险高、成本高和严格的患者选择标准等问题。此外，限制性液体管理策略可减轻肺水肿，与肺保护性通气结合可改善患者结局。
- 创新疗法：干细胞治疗、基因治疗和免疫治疗是 ARDS 治疗的新兴前沿领域。MSCs 具有免疫调节和组织再生能力，在初步临床试验和观察性研究中显示出改善 ARDS 患者生存率和减少并发症的潜力，但近期一项随机对照试验表明，在中重度 COVID - 19 相关 ARDS 患者中，MSC 治疗未显著改善预后，仍需进一步大规模研究。基因治疗可通过基因编辑技术如 CRISPR/Cas9 直接靶向和修复与 ARDS 相关的基因突变或调控异常，或通过基因转移技术增强抗炎或抗氧化基因的表达，为 ARDS 治疗提供新途径。免疫治疗旨在调节 ARDS 中失调的免疫反应，细胞因子风暴是 ARDS 的常见病理特征，免疫检查点抑制剂和细胞因子拮抗剂可抑制过度炎症反应，减轻肺损伤，但部分细胞因子靶向治疗在临床试验中效果不佳。
研究结论和讨论部分指出，ARDS 是一种复杂且高度异质性的疾病，涉及从分子失调到器官功能障碍的多层次病理生理机制。尽管近年来通过随机对照试验在 ARDS 管理方面取得了一定进展，如 LTVV 和俯卧位通气已被证明可改善患者结局，但仍有部分治疗方法未能改善预后，且药物干预的疗效不一致。新兴疗法为 ARDS 治疗带来了新希望，但在临床应用前需进行大规模临床试验验证。未来研究应借助多组学技术和人工智能，深入探究 ARDS 的分子机制和临床异质性，为开发精准、个体化的治疗策略提供科学依据。这不仅有助于提高 ARDS 患者的生存率和生活质量，还将推动整个呼吸医学领域在危重症治疗方面的发展，为攻克更多复杂疾病提供借鉴和思路。
