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为解决复发性胶质母细胞瘤（rGB）治疗难题，名古屋大学的研究人员开展 TUG1ASO 的 I 期试验。虽未出结果，但有望明确其安全性和最大耐受剂量（MTD）。这为 rGB 治疗提供新方向，值得科研人员一读。
日本名古屋大学研究生院医学系研究科神经外科（Department of Neurosurgery, Nagoya University Graduate School of Medicine）的 Shoichi Deguchi 等人在《BMC Cancer》期刊上发表了题为 “Investigator-initiated phase I trial of an oligonucleotide therapeutic targeting long noncoding RNA TUG 1 for recurrent glioblastoma” 的论文。这篇论文在胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GB）治疗领域意义重大，为探索复发性胶质母细胞瘤（recurrent GB，rGB）的新疗法提供了重要依据，有望改善患者的治疗现状。
一、研究背景
胶质母细胞瘤是成年人中最常见且侵袭性最强的原发性恶性脑肿瘤。目前，针对 GB 的标准治疗方案是在进行最大安全范围的切除手术或诊断性活检后，结合放疗（60 Gy）与每日同步使用替莫唑胺（Temozolomide，TMZ），随后进行 TMZ 维持治疗。然而，令人遗憾的是，几乎所有 GB 患者即便接受了标准治疗，仍会面临复发问题，从手术到复发的时间大约仅为 7 个月。
对于 rGB，目前尚无既定的标准治疗方案。贝伐单抗（Bevacizumab）虽能延长无进展生存期（progression-free survival，PFS），却无法带来生存优势；纳武单抗（Nivolumab）在治疗 rGB 方面也未能展现出明显疗效。这表明，rGB 的治疗急需一种作用机制不同于现有药物的新型疗法。
长链非编码 RNA 牛磺酸上调基因 1（Taurine upregulated gene 1，TUG1）在 GB 中高表达，它在肿瘤细胞内有着特殊的作用机制。在肿瘤细胞中，由于 DNA 聚合酶和 RNA 聚合酶的调节异常，会出现 R 环（由 DNA:RNA 杂交链和非模板单链 DNA 组成的三核酸链结构）。R 环的积累会导致 DNA 损伤，但 TUG1 能够化解 R 环的形成，从而维持肿瘤的生长。而正常细胞中 R 环积累很少，因此，将高表达的 TUG1 作为治疗 GB 的靶点具有合理性。
基于此，研究人员开发了靶向 TUG1 的反义寡核苷酸（TUG1-targeting antisense oligonucleotide，TUG1ASO），它是一种结合了药物递送系统（Drug delivery system，DDS）的核苷酸疗法。TUG1ASO 由针对人类 TUG1 的锁核酸（Locked nucleic acid，LNA）缺口寡聚物与 DDS（一种分支聚乙二醇 - 阳离子聚氨基酸嵌段共聚物，即 YBC 聚合物）组成。静脉注射后，它能形成直径 17nm 的聚离子复合物，并穿透血脑肿瘤屏障，为 GB 的治疗带来了新的希望。此前，TUG1ASO 从未在人体中使用过，不过在非临床疗效研究中，利用将 GB 患者来源的胶质瘤干细胞移植到免疫缺陷小鼠大脑的模型，以及裸鼠皮下移植模型（使用两种人类 GB 细胞系），TUG1ASO 均展现出了完全缓解、显著的生存优势和抗肿瘤活性。在大鼠和食蟹猴的重复给药研究中，虽观察到嗜睡和肝酶轻度升高现象，但未出现严重不良事件（Adverse events，AEs）。
二、研究方法
- 研究目的
- 主要目的：评估 TUG1ASO 的安全性和耐受性；确定 TUG1ASO 的最大耐受剂量（Maximum tolerated dose，MTD）。
- 次要目的：依据神经肿瘤学高级别胶质瘤的疗效评估标准，评估 TUG1ASO 的缓解率；确定缓解持续时间（Duration of response，DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（Overall survival，OS）；评估 TUG1ASO 的药代动力学。
- 参与者特征
- 纳入标准：组织学确诊为 GB（包括巨细胞 GB 和胶质肉瘤）；对标准治疗耐药、不耐受或无等效治疗方案；术后接受过 TMZ 同步放化疗（年龄≤69 岁者放疗剂量≥54 Gy，年龄≥70 岁者放疗剂量≥25 Gy），并进行过至少两个疗程的 TMZ 维持治疗；满足特定的影像学和身体状况标准，如复发或进展后未手术患者需头部增强磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）显示特定条件，手术患者需术后 MRI 确认残留肿瘤情况等；注册时年龄在 18 - 75 岁之间，卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Status，KPS）≥60 分，且近期多项血液检查指标符合标准；提供书面知情同意书。
- 排除标准：存在脑外转移、颅内压显著升高症状、特定部位肿瘤（如小脑、脑干等）、鞘内播散或大脑胶质瘤病、活动性双癌、头颈部接受过其他癌症的放化疗或分子靶向治疗、感染性疾病需全身使用抗生素或抗病毒药物、HIV 抗体阳性、乙肝表面抗原或丙肝抗体阳性（部分特殊情况除外）、心电图 QTcF 延长、严重心脏病、精神疾病无法配合研究、近期接受过 GB 抗肿瘤治疗（特定药物或治疗方式需间隔特定时间）、使用研究药物前 2 周内增加类固醇剂量、近期参加过其他临床试验、无法进行头部 MRI 检查、女性怀孕或可能怀孕、哺乳期女性、不同意避孕措施等。
- 治疗方案
- 剂量与给药方法：研究药物设定 4 个剂量水平，分别为 0.1、0.3、0.6 和 1.0 mg/kg。采用 3 + 3 设计进行剂量递增，每个周期持续 7 天，共给药 4 个周期（若未达到停药标准）。若 4 个周期后疾病未进展，且研究者认为继续用药合适并征得患者同意（无需书面同意），可继续给药直至达到停药标准。
- 剂量递增决策：若 3 名患者均未出现剂量限制毒性（Dose limiting toxicity，DLT），则升至下一个剂量水平；若 3 名患者中有 1 人出现 DLT，再增加 3 名患者至该剂量水平，若 6 名患者中仅有 1 人出现 DLT，升至下一个剂量水平，若出现 2 例及以上 DLT，则停止剂量递增，该剂量水平即为 MTD；若 3 名患者中有 2 例及以上出现 DLT，该剂量水平即为 MTD，停止剂量递增。
- 给药标准：首次给药需满足所有纳入标准且无排除标准；从第二个周期起，不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0 版中，血液学毒性需为 2 级（淋巴细胞计数可达 3 级），非血液学毒性需为 1 级或更低，若基线存在上述情况，不得加重。若需恢复至上述标准，给药可推迟至预定日期后 14 天内，若超过 15 天，则停止给药。
- 停药标准：患者要求停药；注册后发现存在应排除的情况；影像学检查确定疾病进展；临床诊断明确疾病进展；出现难以继续给药的不良事件；给药无法在 14 天内完成；患者怀孕；研究者认为继续给药不合适。
- 样本量：该试验在日本的两所学术医院和一家国家癌症中心进行。采用 3 + 3 设计，根据每个剂量水平 3 - 6 名患者的 DLT 发生率确定剂量水平的转换，最大样本量为 24。
- 评估
- 检查评估时间表：筛选期需收集患者至少 2 周前的全面信息，包括病史、身体检查、KPS 评分、多项血液和生化检查、传染病检测、心电图、胸部 X 光和头部 MRI 等。治疗期间，不同周期的不同时间点进行相应的身体检查、实验室检查（包括血常规、血生化等）和影像学检查（头部 MRI）。停药时也需进行一系列检查。药代动力学评估则按照特定时间表采集血样并记录采血时间。
- 不良反应监测与随访：从首次给药至最后一次给药后 28 天（允许范围 ±14 天）监测不良反应，依据 CTCAE 5.0 版评估。所有注册患者在最后一次给药后随访 3 年，约每 6 个月调查患者的生存或死亡情况以及 GB 治疗详情，若因非疾病进展原因停药，从停药时的影像学检查日起每 8 周进行一次头部 MRI 检查。
- 统计分析：治疗和观察期为 2024 年 1 月至 2029 年 3 月，注册期计划于 2026 年 3 月完成。使用电子数据采集系统记录患者数据，依据 CTCAE 5.0 版观察和记录所有等级的 AEs 以评估安全性。按照神经肿瘤学高级别胶质瘤疗效评估标准计算总体缓解率（完全缓解 + 部分缓解），使用 Kaplan - Meier 法和两尾对数秩检验评估 PFS 和 OS，研究每个患者 TUG1ASO 血药浓度的变化。
三、研究结果
截至目前，该研究仍在进行中，尚未有明确的研究结果公布。不过，按照研究设计，后续预计会得出 TUG1ASO 在不同剂量水平下的安全性数据，包括不良事件的发生率、类型和严重程度；确定 MTD，明确在人体中能够耐受且不会出现不可接受毒性的最高剂量；评估缓解率、DOR、PFS 和 OS 等指标，以判断 TUG1ASO 对 rGB 患者的治疗效果；分析 TUG1ASO 的药代动力学特征，如血药浓度随时间的变化规律等。
四、研究结论与讨论
这项研究旨在探究 TUG1ASO 在 rGB 患者中的安全性和 MTD，在目前针对 rGB 缺乏有效治疗手段的背景下，具有重要的意义。
从安全性方面来看，虽然此前在大鼠和食蟹猴的研究中未出现严重 AEs，但 TUG1ASO 是首次应用于人体，其安全性仍需在本次临床试验中进行严格验证。一旦确定其安全性良好，将为后续进一步研究和临床应用奠定基础。
对于 MTD 的确定至关重要，它将为后续的临床试验提供推荐剂量。如果在本次研究中明确了合适的剂量，后续的 2 期临床试验就可以在此基础上进一步评估 TUG1ASO 对 rGB 的疗效，有望为 rGB 患者带来新的治疗选择。
此外，TUG1 在肿瘤生长和化疗耐药中发挥着重要作用，靶向 TUG1 的疗法是一种全新的治疗思路。如果 TUG1ASO 在 rGB 治疗中展现出良好的效果，不仅可以改善 rGB 患者的预后，还有可能将这种治疗方法拓展到其他对 TUG1 有依赖的癌症治疗中，为更多癌症患者带来希望。
综上所述，这项研究是 TUG1ASO 迈向临床应用的重要一步，其研究结果将为肿瘤治疗领域带来新的突破，对改善癌症患者的生存状况具有深远的影响。
