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为解决抗 MDA5 抗体 + DM 合并 ILD 患者诊断治疗延迟、预后差的问题，西安交通大学第二附属医院研究人员开展相关研究。他们明确了临床特征、风险因素等，构建生存预后模型。该研究为临床诊疗提供重要参考，值得科研读者阅读。
西安交通大学第二附属医院的研究人员 Kaikai Zhao、Juan Zhang 等人在《Arthritis Research & Therapy》期刊上发表了题为 “Clinical features and survival analysis of 40 cases of anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis complicated with interstitial lung disease” 的论文。这篇论文在自身免疫性疾病研究领域意义重大，它聚焦于抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎（anti-MDA5 antibody + DM）合并间质性肺病（ILD）这一复杂病症，为深入了解该疾病的临床特征、预后因素及治疗策略提供了宝贵的依据，有望为临床医生制定更精准的治疗方案提供指导，从而改善患者的预后。
研究背景
黑色素瘤分化相关基因 5（MDA5）阳性皮肌炎是一种罕见的特发性炎症性肌病亚型。MDA5 作为细胞质蛋白，在宿主抗病毒免疫反应中扮演关键角色，它能像 “侦察兵” 一样，识别病毒 RNA，一旦被激活，便会刺激下游信号通路，促使大量 I 型干扰素（IFN-I）和促炎因子产生。抗 MDA5 抗体是一种肌炎特异性抗体（MSA），最早在 2005 年被发现。如今越来越多研究显示，抗 MDA5 抗体不仅在皮肌炎中呈阳性，在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等疾病中也可能出现，但它与皮肌炎的关系最为紧密，尤其是与进展性间质性肺病（RPILD）和不良临床预后密切相关。
目前，针对抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎合并 ILD 的治疗手段有限，包括糖皮质激素（GCs）、环磷酰胺（CY）、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）联合免疫抑制治疗，必要时还会使用利妥昔单抗（RTX）或血浆置换（PE），然而许多病例对这些治疗方案并不敏感。而且，该疾病根据发病和进展情况可分为急性 / 亚急性间质性肺炎（A/SIP）和慢性间质性肺炎（CIP），其中 A/SIP 发病率更高，不少患者在疾病早期就会出现 RPILD，导致预后不佳。据以往研究，抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎合并 RPILD 患者 6 个月生存率仅在 40.8% - 45.0% 之间。因此，探寻早期风险因素、明确临床特征并建立生存预后模型迫在眉睫，这能为后续的研究和临床治疗奠定坚实基础。
研究方法
研究人员对 2018 年 9 月至 2022 年 5 月期间在西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科、风湿免疫科收治的患者展开回顾性分析。入组标准相当严格，要求患者病例资料相对完整，血清抗 MDA5 抗体呈阳性，同时符合 ILD 的诊断标准（如出现不明原因的干咳、活动后呼吸困难、velcro 啰音；高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示肺部间质异常；肺功能测试提示限制性通气功能障碍或弥散功能障碍；经外科肺活检确诊等），若患者在 3 个月内出现肺部症状加重、影像学改变或肺功能迅速恶化，则被认定为 RPILD。而那些病例资料不完整、年龄小于 18 岁、ILD 由感染（包括新冠病毒感染）、药物或其他疾病引起的患者则被排除在外。最终，40 例符合条件的抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎合并 ILD 患者纳入研究。
研究人员从医院电子病历系统中提取患者的基线特征，涵盖年龄、性别、吸烟状况、诊断时间、临床表现（如发热、干咳、呼吸困难、关节肌肉症状、皮肤血管损伤等）、实验室检查结果（血常规、生化指标、C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、肿瘤相关生物标志物、自身抗体、肌炎抗体谱等）以及影像学检查资料。其中，抗 MDA5 抗体和抗 Ro - 52 抗体通过免疫印迹法检测，以半定量方式呈现（- ~ +++） 。
胸部 HRCT 检查使用第二代双源 CT 机，采用高螺距螺旋扫描模式，扫描范围从肺尖至肺底。扫描参数也有明确设定，管电压 80 - 100 kV，自动管电流，常规胸部 CT 层厚 5 mm，HRCT 层厚 1 mm，肺窗和纵隔窗的窗宽、窗位也各有标准。由至少两名经验丰富的放射科医生和肺科医生组成多学科团队（MDT）评估 ILD 相关影像学表现，并对肺部病变程度进行评分。患者随访则通过电话咨询和门诊就诊的方式进行。
在统计分析方面，连续变量以均值 ± 标准差或中位数（四分位数间距）表示，采用 Student’s t 检验或 Mann - Whitney U 检验比较生存组和非生存组差异；分类变量以频率和百分比表示，使用卡方检验或 Fisher 精确检验进行组间比较。先进行单因素 Cox 回归分析，筛选出 p < 0.05 的因素纳入最终多因素 Cox 模型，同时排除基线因素中的共线变量。通过计算 C 指数评估列线图的区分能力，利用校准曲线和自抽样法（bootstrap = 1000）进行时间依赖性校准，确定连续变量的最佳截断值，采用 Kaplan - Meier（K - M）曲线分析组间生存差异，绘制决策曲线分析（DCA）评估模型临床实用性。
研究结果
基线数据描述
最初有 46 例抗 MDA5 抗体阳性患者入院，其中 2 例患有 RA，1 例患有恶性肺肿瘤，仅 3 例皮肌炎患者无 ILD。这 3 例患者临床特征表现为年龄较小，以皮疹或多关节炎为主要症状，胸部 CT 显示无肺部病变，炎症指标升高，且治疗后疾病进展缓慢，预后良好，但因样本量小未作统计分析。
最终纳入研究的 40 例抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎合并 ILD 患者，依据首次诊断后是否因 ILD 死亡分为生存组（17 例，中位随访 641 天）和非生存组（23 例，随访 31 天） 。非生存组患者年龄、弥漫性肺泡损伤（DAD）、乳酸脱氢酶（LDH）、癌胚抗原（CEA）、铁蛋白、CRP 水平显著高于生存组，而生存组氧合指数（PaO?/FiO?，P/F 比）更高。两组在肺部病变特征、程度及治疗策略上也存在显著差异。
预后因素分析
单因素 Cox 回归分析显示，多个因素与预后相关。进一步多因素 Cox 回归分析和逐步向后回归分析表明，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、LDH 升高、CEA 升高、CRP 升高是预后不良的危险因素；与单独使用 GCs 或 GCs 联合一种免疫抑制剂治疗相比，GCs 联合两种免疫抑制剂治疗是患者的保护因素；存在非特异性间质性肺炎（NSIP）的患者死亡风险比无 NSIP 患者高 13.3 倍。Cox 模型通过了比例风险假设检验，C 指数为 0.912，显示出较高的准确性。
评估 COX 回归的预测效果
计算 “C - 指数” 并绘制校正曲线评估 Cox 回归预测效果，结果显示分析模型的 C - 指数为 0.912（se = 0.033），准确性较高。1 个月、2 个月、3 个月的校准图显示，曲线与对角线重叠度越高，模型校准效果越好。根据最终多因素 Cox 模型构建列线图，可预测 1 个月、2 个月、3 个月的总生存率（OS），不过由于样本量较小，估计参数范围不稳定，置信区间较宽。
连续变量的最佳截断值和各组的 K - M 曲线
将 ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、LDH、CEA、CRP 这些连续变量纳入最终模型，根据生存数据的连续自变量函数的对数秩值，确定各自的最佳截断值。除 ALT 外，其他指标的对数秩检验值显示 p < 0.05，表明高低组之间生存差异显著，使用 K - M 算法估计生存曲线。
DCA 决策曲线分析
针对包含治疗方式、NSIP、ALT、AST、LDH、CEA、CRP 等模型相关变量绘制 DCA 曲线。对比数值变量拟合测试指标模型和基于截断值分组的模型，结果表明截断值分组模型预测价值更高，临床应用价值更大。
研究结论与讨论
研究发现，年龄、氧合指数、肺部病变特征（NSIP）和程度、血清 ALT、LDH、CEA、CRP 升高都是抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎合并 ILD 患者预后不良的独立危险因素。联合检测 LDH 和 CEA 有助于预测患者的生存和预后。基于这些预后危险因素构建的预测模型，能为医生针对抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎合并 ILD 患者制定合适的治疗策略提供参考。
不过，该研究存在一定局限性，它是单中心临床研究，样本量较小，可能导致结果存在偏差，结论也有一定局限性。由于抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎合并 ILD 的发病机制复杂，死亡率高，未来还需开展多中心临床研究进一步优化预测模型，以便对不同临床表型的患者进行早期诊断、风险分层，制定更恰当的治疗方案。
总体而言，这项研究为抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎合并 ILD 的研究开辟了新道路，让我们对该疾病有了更深入的认识，尽管目前成果还存在一些不足，但也为后续研究指明了方向，激励着科研人员和临床医生不断探索，努力提高对这一复杂疾病的诊疗水平，改善患者的生活质量和预后。
