糖尿病患者的克隆造血潜能不确定性与心血管疾病风险：健康指标能否抵消其不良影响？

本研究针对糖尿病患者中克隆造血潜能不确定(CHIP)与心血管疾病(CVD)风险的关系展开前瞻性队列分析，通过对22,239名英国生物银行参与者的全外显子测序数据研究发现，CHIP携带者即使维持理想BMI、HbA1c、血压和LDL水平，仍比非携带者面临更高的CVD风险，特别是心衰(HF)和冠心病(CHD)。该研究首次揭示CHIP是糖尿病患者心血管风险的独立预测因子，为精准防控提供新靶点。

　　

心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因，尽管血糖、血压等传统危险因素的控制已取得显著进展，但部分患者仍会发生难以解释的心血管事件。近年来，克隆造血潜能不确定(CHIP)这一与衰老相关的血液系统现象引发关注——造血干细胞获得特定基因突变后形成克隆性增殖，虽未达血液肿瘤标准，却与全身炎症和动脉粥样硬化密切相关。更令人警惕的是，糖尿病本身可能加速CHIP突变积累，形成恶性循环。然而，CHIP对糖尿病患者心血管风险的具体影响尚不明确，传统代谢控制能否抵消其危害更是未知数。

上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌代谢科的研究团队利用英国生物银行(UK Biobank)资源，对22,239名基线无心血管疾病的糖尿病患者开展长达13.2年的追踪。通过全外显子测序(WES)检测外周血中58个CHIP相关基因突变，定义变异等位基因频率(VAF)≥2%为任意CHIP，VAF≥10%为大克隆CHIP。研究创新性地将CHIP状态与BMI、HbA1c、血压、LDL四大健康指标进行联合分析，系统评估其对冠心病(CHD)、卒中、心衰(HF)等结局的独立及交互影响。

关键技术方法包括：1) 基于UK Biobank队列建立糖尿病亚群；2) Illumina NovaSeq 6000平台全外显子测序及Mutect2工具突变检测；3) 多变量Cox回归模型分析CHIP与心血管事件的关联；4) 采用多重插补法处理缺失数据；5) 对DNMT3A、TET2等前10位突变基因进行特异性分析。

主要结果：

基线特征

CHIP携带者(4.4%)平均年龄更大(61.8 vs 58.6岁)，更易合并高血压(58.4% vs 53.4%)和吸烟史(56.5% vs 50.2%)。DNMT3A(58.1%)、TET2(16.5%)和ASXL1(10.6%)是最常见突变基因。

CHIP与心血管风险

任意CHIP和大克隆CHIP分别使CVD风险增加21%(HR=1.21)和25%(HR=1.25)，绝对风险升高7.1%。其中HF风险增幅达73%(HR=1.73)，CHD风险增加18%，但卒中关联无统计学意义。

基因特异性分析

SF3B1突变携带者的CVD风险最高(HR=2.50)，其次是TET2(HR=1.36)。DNMT3A、TET2和SF3B1突变均与HF风险显著相关，最高达4.43倍。

健康指标的调节作用

尽管非理想健康指标组风险更高，但CHIP携带者即使达到所有理想标准(BMI<25、HbA1c<7%、BP<140/90、LDL<2.6 mmol/L)，CVD风险仍较非携带者增加18-29%，且该差异在LDL控制良好组最为显著。

讨论与意义：

这项研究首次证实CHIP是糖尿病患者心血管残余风险的新型生物标志物，其致病机制可能独立于传统代谢通路。特别值得注意的是，TET2和SF3B1突变通过促进炎症因子(如IL-1β、IL-6)释放，加速动脉粥样硬化和心肌重构，这解释了为何即使严格控糖降压仍无法完全消除风险。临床实践中，对老年或难治性心血管并发症的糖尿病患者，应考虑CHIP筛查。未来研究需探索靶向炎症小体(NLRP3)抑制剂等特异性干预措施，为这类高危人群提供精准防治方案。

该研究的局限性包括依赖ICD编码可能导致的误分类、以白人为主的人群代表性不足等。然而，其创新性发现为理解糖尿病心血管并发症的异质性提供了全新视角，论文发表于《Cardiovascular Diabetology》具有重要临床指导价值。