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为解决 MASLD 筛查难题，广州医科大学附属广州市老年病医院等单位研究人员开展 NHHR 与 MASLD 关联研究。结果显示 NHHR 与 MASLD 呈正相关。这为 MASLD 早期筛查提供新方向，极具科研价值，推荐科研读者阅读。
广州医科大学附属广州市老年病医院（Institute of Gerontology, Guangzhou Geriatric Hospital, Guangzhou Medical University）等单位的研究人员 Xiao-Man Ma、Yu-Miao Guo 等人在《BMC Gastroenterology》期刊上发表了题为 “Potential predictive role of Non-HDL to HDL Cholesterol Ratio (NHHR) in MASLD: focus on obese and type 2 diabetic populations” 的论文。这篇论文在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease）的研究领域意义重大，为探索 MASLD 的早期筛查指标提供了新方向，有望改善肥胖和 2 型糖尿病（T2D，Type 2 Diabetes）人群中 MASLD 的诊疗现状。
研究背景
MASLD 是 2023 年国际专家小组在多学会德尔菲共识声明中提出的新定义，它取代了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，Non-Alcoholic Fatty Liver Disease），采用 “阳性标准” 进行诊断，更能准确描述代谢功能障碍阶段的肝脏疾病 。MASLD 影响着全球约四分之一的成年人口，给社会带来了沉重的健康和经济负担。在美国，2017 - 2018 年国家健康和营养检查调查（NHANES，National Health and Nutrition Examination Survey ）结果显示其患病率高达 39.1%。
MASLD 与代谢综合征密切相关，肥胖、糖尿病、血脂异常等代谢综合征特征在 MASLD 患者中很常见。而且，代谢综合征的组分越多，患 MASLD 的可能性就越高。临床上，2 型糖尿病患者中近 70% 同时患有 MASLD，显著的肝纤维化会增加肝硬化失代偿、肝细胞癌、肝移植和总体死亡的风险。然而，临床医生常常低估 MASLD 的患病率，筛查策略执行不一致，导致肥胖和 2 型糖尿病等高危人群中 MASLD 的漏诊情况严重。此外，转诊专科医生不足和处方不当，使得病情更加复杂。因此，探索可行的筛查方法迫在眉睫。
脂质代谢紊乱和炎症机制在 MASLD 的发生发展中起着重要作用。高密度脂蛋白（HDL，High-Density Lipoprotein）具有抗氧化和抗炎特性，其抗氧化能力受损可能影响 MASLD 患者的疾病严重程度。氧化型低密度脂蛋白（LDL，Low-Density Lipoprotein ）和极低密度脂蛋白（VLDL，Very Low-Density Lipoprotein）则会诱导严重的脂质氧化和 DNA 氧化损伤，通过与库普弗细胞上的清道夫受体结合促进炎症反应，进而导致肝损伤。
非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHHR，Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol to High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio）是一种新的综合脂质指标，在心血管和脑血管疾病的预测方面表现出色，优于传统脂质参数。同时，它还能独立预测糖尿病的发生，并且是慢性肾脏病的独立预测指标。然而，目前尚不清楚该指标在 2 型糖尿病患者和非 2 型糖尿病患者中对 MASLD 的预测作用是否显著。基于此，研究人员开展了这项研究，旨在探讨 NHHR 与 MASLD 之间的关系，尤其是在肥胖和 2 型糖尿病人群中的关联，并评估其预测 MASLD 的有效性。
研究方法
- 研究人群：该研究基于 NHANES 2017 - 2018 年的数据进行横断面分析。研究人员最初收集了 9254 名参与者的数据，但排除了 MASLD、HDL - C 和 TC 数据不完整、基线协变量缺失、年龄小于 20 岁以及 NHHR 值为极端值的个体，最终纳入 3784 名 20 岁及以上的参与者进行分析。
- NHHR 的测量：HDL - C 数据来自 HDL 文件，TC 数据来自 TCHOL 文件，均使用罗氏 Cobas 6000 化学分析仪在高级研究和诊断实验室（ARDL）进行测量。通过 TC 减去 HDL - C 计算非 HDL - C 水平，再用非 HDL - C 除以 HDL - C 得到 NHHR。为了更细致地分析，NHHR 被分为三个三分位数组：T1（0.88 - 2.10）、T2（2.10 - 3.10）和 T3（3.10 - 7.13）。
- MASLD 的定义：MASLD 的阳性诊断标准基于肝脏脂肪积累（肝脂肪变性）的组织学（活检）、影像学或血液生物标志物证据，以及以下五项心脏代谢标准中的至少一项：（1）BMI（Body Mass Index，体重指数）≥25 kg/m2（亚洲人群）或 WC（Waist Circumference，腰围）>94cm（男性）/80cm（女性）或种族调整后的等效值；（2）空腹血清葡萄糖≥5.6 mmol/L 或 2 小时餐后血糖水平≥7.8mmol/L 或糖化血红蛋白（HbA1c）≥5.7% 或 2 型糖尿病或 2 型糖尿病治疗史；（3）血压≥130/85 mmHg 或特定降压药物治疗；（4）血浆甘油三酯≥1.70 mmol/L 或降脂治疗；（5）血浆 HDL - C≤1.0 mmol/L（男性）和≤1.3 mmol/L（女性）或降脂治疗。肝脂肪变性水平通过 FibroScan 测量超声衰减，以控制衰减参数（CAP，Controlled Attenuation Parameter）作为肝脏脂肪含量的指标，CAP 数据来自 LUX 文件，当 CAP 评分中位数≥248 dB/m 时判定为肝脂肪变性。
- 协变量：研究中考虑的协变量包括人口统计学变量（年龄、性别、种族 / 民族、教育水平、贫困收入比）、吸烟状态、检查因素（BMI、WC）、实验室变量（HbA1c、丙氨酸氨基转移酶（ALT，Alanine Aminotransferase）、天冬氨酸氨基转移酶（AST，Aspartate Aminotransferase）、γ - 谷氨酰转移酶（GGT，Gamma Glutamyl Transferase））、高血压和 2 型糖尿病诊断情况。
- 统计分析：连续变量用均值 ± 标准差（SD，Standard Deviation）表示，分类变量用样本量及其比例 [n (%)] 表示。基于 NHHR 三分位数组的组间比较，连续变量采用 t 检验，分类变量采用卡方检验。使用多变量逻辑回归分析计算优势比（OR，Odds Ratio）和 95% 置信区间（CI，Confidence Interval），以确定 MASLD 的患病率，共构建了三个模型：未调整模型、调整年龄、性别、种族 / 民族、教育水平和贫困收入比的模型 1，以及进一步调整吸烟状态、BMI、WC、HbA1c、ALT、AST、GGT、高血压和 2 型糖尿病的模型 2。同时进行趋势分析，采用平滑曲线探索 NHHR 与 MASLD 之间的潜在线性关联。还根据年龄、性别、BMI 和 2 型糖尿病状态进行亚组分析，并进行交互检验。由于该分析聚焦于单周期（2017 - 2018）数据，未应用样本权重，以更清晰地解释结果且避免扭曲亚组特异性效应。数据分析使用 R 软件包（v.4.2.0）和 Empower 软件（v.4.2），以 p < 0.05 为有统计学意义。
研究结果
- 参与者的基线特征：根据 NHHR 三分位数，3784 名参与者被分为低 NHHR 组（0.88 - 2.10，n = 1261）、中 NHHR 组（2.10 - 3.10，n = 1261）和高 NHHR 组（3.10 - 7.13，n = 1262）。三组年龄无差异，但低 NHHR 组的 MASLD、高血压和 2 型糖尿病患病率低于中、高 NHHR 组。高 NHHR 组男性、墨西哥裔美国人和其他种族、当前吸烟者比例更高，教育水平和贫困收入比更低，BMI、WC、HbA1c、ALT、AST、GGT、TC 水平更高，HDL - C 水平更低。
- NHHR 与 MASLD 的关联：在所有模型中，NHHR 与 MASLD 均呈显著正相关。在完全调整模型（模型 2）中，NHHR 每增加一个单位，参与者患 MASLD 的几率增加 26%（OR = 1.26，95% CI = 1.18 - 1.35，p < 0.001）。与低 NHHR 组相比，中、高 NHHR 组参与者患 MASLD 的患病率更高（OR = 1.51，95% CI = 1.25 - 1.83，p < 0.001；OR = 1.97，95% CI = 1.62 - 2.41，p < 0.001），趋势检验 p < 0.001。平滑曲线拟合也显示了这种正相关关系。
- 亚组分析：按年龄、性别、BMI 和 2 型糖尿病状态进行的亚组分析结果显示，NHHR 与 MASLD 的正相关关系在所有亚组中均显著。不过，在年龄 < 65 岁、BMI<30 kg/m2 和非 2 型糖尿病人群中，这种关联可能更强，虽然只有 BMI 和 2 型糖尿病亚组的交互检验 p < 0.05。
研究结论与讨论
本横断面研究发现，NHHR 与 MASLD 之间存在显著的线性正相关关系，并且这种关系在不同年龄、性别、BMI 和 2 型糖尿病组中均显著。这表明 NHHR 有可能作为肥胖或 2 型糖尿病患者筛查 MASLD 的预测指标。
以往研究表明，MASLD 与肥胖、代谢综合征密切相关，而 NHHR 作为一种新的脂质指标，在预测多种脂质相关疾病方面具有优势。本研究结果与之前在中国人群和美国人群中的研究结果一致，进一步支持了 NHHR 对 MASLD 的预测价值。例如，中国的一些研究表明非 HDL - C/HDL - C 比值可预测非酒精性脂肪性肝炎（NASH，Non-Alcoholic Steatohepatitis）或 NAFLD ；美国的研究也发现非 HDL - C/HDL - C 水平升高与 NAFLD 和肝纤维化风险增加相关。
亚组分析中发现，BMI 和 2 型糖尿病是 NHHR 与 MASLD 关系中的交互项。虽然 NHHR 与 MASLD 的正相关关系在肥胖和非肥胖、2 型糖尿病和非 2 型糖尿病人群中均存在，但在非肥胖人群中 MASLD 的患病率更高。这可能是因为非肥胖的 MASLD 患者内脏脂肪组织较多，而内脏脂肪在 MASLD 的发展中比总体脂肪起更大作用；也可能与非肥胖 MASLD 患者骨骼肌质量较低有关，因为肌肉量减少与 MASLD 并发症如 NASH 和肝纤维化相关 。此外，本研究还发现非 2 型糖尿病患者中 MASLD 的患病率略高于 2 型糖尿病患者，可能是因为在无糖尿病时，脂质代谢紊乱在 MASLD 中仍起重要作用，但具体机制尚不清楚。
本研究的优势在于首次在大量、多样化的美国人群样本中研究 NHHR 与 MASLD 的关系，且亚组分析支持了两者在各亚组中的强正相关关系。然而，研究也存在局限性。由于研究设计的限制，无法确定 NHHR 与 MASLD 之间的因果关系，只能证明两者存在关联。尽管尽力调整了混杂变量，但仍无法完全避免某些相关混杂因素的潜在影响。
总体而言，该研究为 MASLD 的早期筛查提供了新的潜在指标，即 NHHR。未来研究可进一步采用金标准诊断方法，如肝活检或磁共振成像（MRI，Magnetic Resonance Imaging），来验证这一发现。这对于提高肥胖和 2 型糖尿病患者中 MASLD 的早期诊断率，改善患者的预后具有重要意义，有望为临床实践提供更有效的指导。
