高维连续治疗的双稳健估计方法GOALDeR：基于广义倾向评分与距离协方差平衡的因果推断新策略

针对高维观测数据中连续治疗剂量-反应函数(DRF)估计的挑战，研究者提出GOALDeR方法，整合广义倾向评分(GPS)、距离协方差平衡和双重稳健(DR)估计框架，通过模拟验证其在模型误设和协变量高相关下的稳健性，并应用于阿尔茨海默病(AD)表观遗传年龄研究。该方法显著提升估计精度，为生物医学大数据因果分析提供新工具。

　　

在当今组学数据和医疗大数据爆发的时代，观测性研究中的因果推断面临两大核心挑战：如何处理高维协变量下的混杂因素？如何准确估计连续治疗变量（如药物剂量、环境暴露水平）与健康结局的剂量-反应关系？传统广义倾向评分(GPS)方法虽然能处理连续治疗，但对模型误设敏感且难以应对高维数据中工具变量(IV)的干扰。更棘手的是，现有方法往往需要在治疗模型或结局模型正确设定的前提下才能获得无偏估计，这在实际研究中几乎无法保证。

针对这些难题，山西医科大学（Shanxi Medical University）的研究团队在《BMC Medical Research Methodology》发表了创新性研究成果。他们开发的GOALDeR方法，通过三重技术突破实现了高维环境下连续治疗效应的稳健估计：首先采用距离协方差平衡替代传统矩平衡，避免对治疗分布设定的依赖；其次构建与结局模型无关的惩罚权重，通过广义结局自适应LASSO筛选关键协变量；最后结合双重稳健估计框架，确保只要治疗或结局模型之一正确即可获得无偏估计。

关键技术包括：1）基于距离相关系数的协变量平衡准则（DWDC）；2）整合超级学习器(Super Learner)的机器学习模型用于伪结局构建；3）针对表观遗传时钟数据的多脑区EWAS（表观基因组关联分析）meta分析。

研究结果揭示：

1. 方法学验证：在模拟研究中，当治疗或结局模型任一正确时，GOALDeR的估计偏差均<0.05（n=500），显著优于传统GPS和超级学习器-双重稳健(SL-DR)方法。即使协变量相关系数ρ达0.5，其RMSE仍比SL-DR降低42%。

2. 变量选择优势：通过条件距离相关系数dcor(Z_j,Y|T)构建惩罚权重，使IVs（如Z₅-Z₆）选择率从30%（n=200）骤降至0%（n=1000），而关键混杂因素（Z₁-Z₄）保持>85%的检出率。

3. 阿尔茨海默病应用：分析7个GEO数据集（包括GSE105109等）的DNAm（DNA甲基化）年龄数据，发现额叶皮层等脑区的表观遗传年龄加速与AD无显著关联（OR=0.9985，95%CI:0.9943-1.0027），这一结论与既往研究形成方法学对话。

讨论部分强调，GOALDeR的创新性体现在三个维度：方法学上首次将距离协方差平衡与双重稳健框架结合；理论上证明当γ>1且λ_nn^γ/2-1→∞时具有变量选择相合性；应用上为组学数据因果分析提供标准化工具（R包已开源）。局限性在于标准误估计仍需改进，当前自助法虽将覆盖率提升至93%-100%，但计算成本较高。该研究为精准医学中连续暴露因素的效应评估树立了新范式，特别适用于需要处理高维混杂的流行病学与生物标志物研究。