ACOT12通过调控ACBD5介导的pexophagy通路抑制肾脏纤维化的机制研究

本研究揭示了ACOT12（酰基辅酶A硫酯酶12）在肾脏纤维化中的关键作用，通过构建基因敲除模型和UUO（单侧输尿管梗阻）动物实验，发现ACOT12缺失通过下调ACBD5抑制pexophagy（过氧化物酶体自噬），导致脂质积累和纤维化加剧。该成果为慢性肾脏病（CKD）治疗提供了新靶点，发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

　　

肾脏纤维化研究新突破：ACOT12-ACBD5轴调控机制揭秘

慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生难题，其终末阶段肾脏纤维化以细胞外基质过度沉积为特征，目前缺乏有效治疗手段。近年研究发现，脂代谢异常尤其是脂肪酸氧化（FAO）障碍是纤维化的关键驱动因素，但具体调控机制尚未阐明。在这一背景下，Wonkwang University（韩国圆光大学）的研究团队聚焦ACOT12（acyl-CoA thioesterase 12），这一在肾小管高表达的酰基辅酶A水解酶，首次揭示其通过ACBD5介导的pexophagy通路抑制纤维化的全新机制，研究成果发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

研究团队采用多组学分析、基因编辑小鼠模型（Acot12^-/-和Acot12^-/-Ppara^-/-双敲除）和临床样本验证，结合腺嘌呤饮食模型和UUO手术构建纤维化模型，通过免疫组化、qPCR和Western blot等技术系统评估了ACOT12的调控作用。

ACOT12是肾脏纤维化的核心调控因子

临床数据分析显示，CKD患者及多种动物模型（糖尿病、腺嘌呤饮食、叶酸诱导）肾脏中ACOT12表达显著降低。在20月龄Acot12^-/-小鼠中，自发出现年龄依赖性肾脏纤维化和脂滴沉积（PLIN2染色阳性），伴随肾功能指标（BUN、cystatin C、NGAL）恶化。UUO模型进一步证实，Acot12缺失加剧胶原沉积和炎症因子（TGF-β、α-SMA）表达，而通过慢病毒或壳聚糖贴片（CHI-DHCA）递送ACOT12可逆转纤维化。

独立于PPARα的通路机制

尽管PPARα激动剂非诺贝特可上调野生型肾脏的ACOT12表达，但对Acot12^-/-小鼠无效。更值得注意的是，在Acot12^-/-Ppara^-/-双敲除模型中，恢复PPARα反而加重纤维化，而恢复ACOT12则显著改善表型，证明ACOT12的作用不依赖经典PPARα信号。

ACBD5介导的pexophagy是关键下游

转录组分析发现，Acot12^-/-肾脏中过氧化物酶体生物合成基因（Pex1/2）和自噬受体ACBD5显著下调。免疫荧光显示，Acot12缺失导致肾小管上皮细胞中LC3与过氧化物酶体标志物SKL的共定位减少，表明pexophagy受阻。临床样本中ACBD5与ACOT12表达呈正相关，且腺嘌呤模型证实ACBD5过表达可缓解纤维化。

这项研究首次阐明ACOT12-ACBD5轴通过调控pexophagy维持肾脏脂代谢稳态的分子机制，突破了传统PPARα中心理论的局限。其创新性在于：1）发现ACOT12是年龄相关性纤维化的早期预警标志；2）开发壳聚糖贴片等新型递送技术；3）为CKD治疗提供"恢复pexophagy"的新策略。未来研究需进一步探索ACOT12在性别差异中的调控作用及人类特异性治疗靶点。