揭秘新型 LMBRD1 基因突变在钴胺素（Cbl）缺乏致先天性角化不良样临床表现中的关键作用

为探究钴胺素（Cbl）代谢缺陷相关疾病机制，研究人员开展对 LMBRD1 基因突变引发 CblF 缺乏症的研究。他们发现一种新型剪接位点缺失，导致 LMBD1 蛋白结构改变，影响其与伙伴蛋白的相互作用。该研究对疾病诊疗意义重大。

　　钴胺素（Cbl）代谢缺陷是一组常染色体隐性遗传疾病（包括 CblA、CblB、CblC、CblD、CblE、CblF、CblG）。CblF 缺乏症由 LMBRD1 基因突变引起，会导致包括神经、血液、发育和皮肤缺陷等多种表型。本文介绍了一名 15 岁男性，出现先天性角化不良（DC）的临床特征，如指甲营养不良、皮肤变色，还有均匀网状褐色色素沉着、发育迟缓、轻度智力障碍、黏膜炎和贫血等额外症状。利用高通量下一代测序（NGS）进行基因组分析，发现 LMBRD1 基因存在一种新型剪接位点缺失（c.562+4_562+7del），导致 Cbl 缺乏。cDNA 测序显示，这种新型缺失致使外显子 6 跳跃，使 LMBD1 蛋白结构发生显著改变，这一结果通过计算机模拟分析进一步得到验证。计算机建模和对接研究表明，LMBD1 蛋白与其伙伴蛋白 ABCD4 之间的相互作用亲和力降低。这些变化破坏了钴胺素（Cbl）代谢的级联机制，进而导致多种临床表型的出现。本病例中，先证者接受了静脉注射羟钴胺治疗，随访显示皮肤色素沉着、口角炎和口腔溃疡等临床症状明显改善。因此，基因组分析对于疾病的遗传咨询和管理至关重要。