协同氢键相转移催化实现消旋体烷基卤化物的对映汇聚亲核氟化反应

研究人员针对烷基卤化物亲核氟化反应中存在的对映选择性控制难题，开发了协同氢键相转移催化(S-HBPTC)新策略。通过将手性双脲氢键供体(HBD)与鎓盐相结合，成功构建了可识别消旋苄基溴和α-溴代酮的三元催化体系，实现了KF为氟源的C-F键高效不对称构建。该工作发表于《Nature Catalysis》，为对映汇聚氟化化学提供了新思路。

　　

在有机合成领域，构建碳-氟键始终是极具挑战性的课题。传统亲核氟化反应面临三大困境：廉价碱金属氟化物（如KF）溶解性差、易吸湿且具有布朗斯特碱性；消旋底物的对映选择性控制困难；反应常伴随消除副产物。特别是对于含有苄位和α-羰基碳等易消旋位点的底物，如何实现高效对映汇聚氟化（即将消旋底物转化为单一对映体产物）更是长期悬而未决的难题。

牛津大学（University of Oxford）的Véronique Gouverneur团队独辟蹊径，提出"协同氢键相转移催化"(Synergistic Hydrogen Bonding Phase-Transfer Catalysis, S-HBPTC)的创新概念。研究人员巧妙组合手性双脲氢键供体(HBD)与鎓盐两种相转移催化剂，形成特征明确的三元HBD-鎓盐-氟化物复合物。这种独特的催化体系不仅能高效溶解KF，还能精准识别消旋苄基溴和α-溴代酮的立体构型，最终在《Nature Catalysis》发表的研究中实现了高收率、高对映选择性的氟化反应，为不对称氟化化学树立了新标杆。

研究团队采用多学科交叉的研究方法：通过核磁共振氢谱（¹H NMR）和异核单量子相干谱（HSQC）表征催化中间体；利用同位素动力学效应（KIE）和实时反应监测阐明反应机理；结合密度泛函理论（DFT）计算预测过渡态结构；运用二维核欧沃豪斯效应谱（ROESY）和异核欧沃豪斯效应谱（HOESY）确定催化剂-底物相互作用模式。

反应优化部分揭示了关键发现：在甲苯溶剂中，双脲催化剂(S)-3a能有效溶剂化CsF（通过尿素NH质子去屏蔽Δδ_NH=2-4 ppm和¹H-¹⁹F标量耦合证实），但对KF无效。引入四苯基碘化磷（Ph₄P⁺I^-）作为共催化剂后，成功构建了[UPF]三元复合物（¹⁹F NMR信号出现在-75 ppm），将氟化产物2a的对映体比例(e.r.)从74:26提升至92.5:7.5。溶剂效应研究表明，低极性溶剂（如对二甲苯）更有利于形成紧密离子对，这是实现高对映选择性的关键。

底物适用范围研究展示了该方法的普适性：对于1-萘基衍生物（如2h-2p）可获得最高97:3 e.r.；含硼酸频哪醇酯（2t）、三甲基硅基（2u）等敏感基团的底物也能兼容；药物分子衍生物如非诺贝特（2ag）和赛乐斯特（2ah）分别获得93:7和93.5:6.5 e.r.。特别值得注意的是，该方法成功扩展到α-溴代酮的氟化，使用(S)-3k催化剂和Et₄N⁺I^-在乙腈中，以95:5 e.r.获得α-氟代酮10a，解决了传统电性氟化试剂原子经济性差的问题。

机理研究部分通过系列实验揭示了反应本质：次级动力学同位素效应（α-SKIE≈1.1，β-SKIE≈1.2）表明反应经历S_N2-like过程而非经典碳正离子中间体；实时监测证实底物消旋化速率快于氟化速率；HOESY谱显示氟离子与尿素NHa/NHc（距离1.72/1.70 ?）及磷阳离子芳香质子存在紧密接触（<3 ?）。DFT计算预测的过渡态能量差（ΔΔG^?=5.8 kJ/mol）与实验e.r.值（91:9）高度吻合，其中底物苄基质子与催化剂BINAM骨架的CH-π相互作用是立体控制的关键。

这项研究开创性地将协同催化理念引入不对称氟化领域，通过精准设计[UPF]三元复合物，实现了传统认为难以驾驭的消旋烷基卤化物的对映汇聚转化。该方法不仅解决了碱金属氟化物应用中的溶解性难题，更通过非共价相互作用网络实现了优异的立体控制，为制备手性氟化物提供了原子经济、操作简便的新策略。从更广阔的视角看，S-HBPTC概念中"共催化剂可根据底物特性定制"的设计原则，为发展其他挑战性不对称反应提供了普适性思路，标志着相转移催化与 anion-binding 催化融合的新高度。