《Nature Communications》新冠后常见呼吸道病毒非同步重现的特征

与covid -19相关的非药物干预措施影响了其他病原体的流通。在这里，作者编制了一个全球病毒活动数据集，并比较了不同地理区域放松干预措施后七种常见呼吸道病毒死灰复生的时间。

　　

南京医科大学公共卫生学院国家疫苗创新平台流行病学系（Department of Epidemiology, National Vaccine Innovation Platform, School of Public Health, Nanjing Medical University）的研究人员 Chenkai Zhao 等人在《Nature Communications》期刊上发表了题为 “Characterising the asynchronous resurgence of common respiratory viruses following the COVID-19 pandemic” 的论文。这篇论文对于了解新冠疫情后常见呼吸道病毒的传播规律，制定公共卫生策略以及提升未来应对大流行病的能力具有重要意义。

研究背景

人类呼吸道病毒，像流感病毒（IV）、呼吸道合胞病毒（RSV）等，都是引发严重呼吸道感染的重要病原体。以往研究显示，多数常见呼吸道病毒，如流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒（PIV）、偏肺病毒（MPV）、地方性季节性冠状病毒（sCoV）和鼻病毒（RV），虽在全球不同地理环境下循环模式有所差异，但都有明显的季节性规律。

2020 年，新冠疫情爆发，全球大规模实施非药物干预措施（NPIs），这对常见呼吸道病毒的传播产生了巨大影响。在多个国家，流感病毒和呼吸道合胞病毒在通常的传播季节里活动水平显著降低。随着非药物干预措施的放宽，呼吸道合胞病毒在一些国家出现了前所未有的非季节性反弹，这很可能是人群免疫力下降导致的。

不过，这些常见呼吸道病毒的反弹并不是同时发生的。以澳大利亚新南威尔士州的监测报告为例，2020 年 1 月，报告中的所有呼吸道病毒活动水平都远低于 2015 - 2019 年的平均水平，但鼻病毒和腺病毒（AdV）受影响较小；呼吸道合胞病毒的活动一直受到抑制，直到 2020 年 9 月才出现非季节性反弹；而副流感病毒和偏肺病毒在 2021 年年中之前活动都很有限，流感病毒的传播在 2021 年底仍处于极低水平。其他国家也出现了类似的不同步反弹现象，只是时间和程度有所不同。目前还不清楚这些呼吸道病毒反弹的差异是地区特异性的，还是全球一致的，而弄清楚这一点对于加强未来大流行病防范和制定公共卫生策略至关重要。

研究方法

1. 数据来源：研究数据来自三个方面。一是系统文献回顾，通过检索 Web of Science、Medline、Embase 和 WHO COVID-19 研究数据库，收集 2021 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间发表的、报告了新冠疫情爆发后流感病毒、呼吸道合胞病毒，以及至少一种其他病毒（副流感病毒、偏肺病毒、地方性季节性冠状病毒、鼻病毒、腺病毒）活动数据的研究。二是在线监测报告，包括美国国家呼吸道和肠道病毒监测系统、西雅图流感联盟等多个机构的监测数据。三是呼吸道病毒全球流行病学网络（RSV GEN）成员提供的未发表数据，共 15 个研究站点参与。当一个站点有多个数据来源时，优先采用 RSV GEN 的数据，若不可用，则采用监测数据。

2. 质量评估：研究人员使用自行设计的质量评估问卷，对所有数据来源站点进行病毒活动数据质量评估，评估内容涉及代表性、精确性和可靠性等八个问题，根据得分将站点分为不同质量等级。

3. 数据分析：考虑到检测方法的差异、病毒的非季节性传播、检测标准和可及性的变化等因素，研究人员采用 “4 周趋势” 法来定义疫情的起始和峰值。对于每月数据，若某病毒的活动水平高于上月，则该月为 “上升月”，疫情起始定义为连续出现 “上升月” 的第一个月；对于每周数据，若本周病毒特异性病例数或阳性比例高于四周前，则本周为 “上升周”，连续四个 “上升周” 的起始周定义为疫情起始。峰值则定义为阳性病例数或阳性比例最高的周或月。

研究采用两步法分析病毒反弹模式。描述性分析的汇总方法，计算同一病毒在连续两次疫情中的起始间隔（onset-onset interval）和峰值间隔（peak-peak interval），并通过广义线性混合效应模型（GLMM）汇总不同站点的数据，以了解新冠疫情对疫情时间的短期影响。分析性的匹配方法，计算不同病毒首次反弹（起始和峰值）时间的差异，并通过 GLMM 汇总不同站点的数据，同时考虑到站点的各种特征，如人口特征、新冠疫情的时间和规模、非药物干预措施的实施等。此外，还进行了亚组分析和敏感性分析，以评估结果的稳健性。

研究结果

1. 研究数据集的描述性分析：研究共纳入 58 个个体数据源，其中 31 个来自系统文献检索，12 个来自监测，15 个来自 RSV GEN 共享的未发表研究数据。这些数据涵盖全球 31 个国家 92 个站点的 3052 次疫情（新冠疫情前 1444 次，疫情后 1608 次）。大部分站点（80 个）位于温带地区，12 个位于热带地区；约一半（16/31）的国家为低收入和中等收入国家。92 个站点中，多数（58 个，63%）被评为中高质量，22 个（24%）被评为高质量。

在新冠疫情前，甲型流感病毒（IAV）、地方性季节性冠状病毒、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒和乙型流感病毒（IBV）的病毒流行大约每年发生一次，连续两次流行的起始间隔在 319 天（IAV，95% CI：292 - 349）到 452 天（IBV，382 - 535）之间；相比之下，鼻病毒、腺病毒和副流感病毒的起始间隔较短，从鼻病毒的 251 天（223 - 283）到副流感病毒的 294 天（263 - 330）。新冠疫情开始后，所有呼吸道病毒首次反弹的起始时间都延迟了，表现为起始间隔变长；在随后的疫情中，起始间隔大幅缩短，恢复到疫情前的水平。用峰值间隔代替起始间隔时，也观察到类似的模式。在温带和热带地区，疫情间隔也有类似发现，唯一的区别是在新冠疫情前，热带地区甲型流感病毒的流行间隔短于一年。
2. 首次疫情后病毒反弹的相对时间：通过匹配方法分析发现，鼻病毒比其他所有病毒都更早反弹，领先时间为 198 - 708 天。地方性季节性冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒的反弹时间相似，且明显早于偏肺病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒；偏肺病毒和甲型流感病毒一直比乙型流感病毒更早反弹。在甲型流感病毒的两个亚型中，H3N2 比 H1N1 显著早反弹 355 天（95% CI：299 - 410），比乙型流感病毒早 274 天（187 - 362），而后两者的反弹时间相似。在副流感病毒的亚型中，PIV - 3 是主要驱动因素，而 PIV - 1、PIV - 2 和 PIV - 4 的反弹时间与偏肺病毒和甲型流感病毒相当。

在温带和热带地区分别观察时，也发现了类似的反弹顺序。唯一的例外是在热带地区，呼吸道合胞病毒、地方性季节性冠状病毒和鼻病毒（而不只是鼻病毒）比其他病毒更早反弹。当按半球对温带地区进行进一步分层时，发现北半球的结果与全球分析相似，而在南半球，腺病毒、呼吸道合胞病毒和鼻病毒比其他病毒更早反弹；由于数据稀缺，地方性季节性冠状病毒的置信区间太宽，无法进行有意义的比较。按国家收入水平分层分析时，也得到了类似的结果。所有预定义的敏感性分析结果都与主要分析结果一致。
3. 第二次疫情后病毒反弹的相对时间：总体而言，第二次反弹的顺序与第一次反弹基本一致，但部分病毒之间的差异幅度有所变化。甲型流感病毒和乙型流感病毒在第二次反弹时与其他病毒的时间间隔比第一次反弹时更短，两次反弹的净差异在 26 - 118 天之间。相比之下，偏肺病毒与其他病毒的时间间隔比甲型流感病毒和乙型流感病毒更长（净差异在 6 - 87 天之间），且它与甲型流感病毒和乙型流感病毒的领先时间缩短；实际上，在第二次反弹时，偏肺病毒和甲型流感病毒的反弹时间没有统计学差异。进一步按甲型流感病毒亚型分析表明，H1N1 主要导致了甲型流感病毒在第二次反弹时时间间隔缩短。按副流感病毒亚型进行亚组分析显示，PIV - 3 在第二次反弹时的传播时间比第一次反弹时相对更晚，尽管它仍然领先于其他三种副流感病毒亚型以及偏肺病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒。在热带地区，虽然在第一次反弹时呼吸道合胞病毒、地方性季节性冠状病毒和鼻病毒比其他病毒更早反弹，但在第二次反弹时，鼻病毒仍然最早反弹，地方性季节性冠状病毒和呼吸道合胞病毒的传播时间比鼻病毒晚，但仍与其他病毒相当或更早。

研究结论与讨论

研究人员通过收集多源的人群层面常见呼吸道病毒传播数据，并采用统一的分析方法，揭示了新冠疫情后全球常见呼吸道病毒传播的时间模式变化以及反弹时间的病毒特异性不同步性。在疫情后，所有病毒的反弹起始都出现延迟，但通过各站点的匹配分析发现，病毒反弹的顺序具有病毒特异性。鼻病毒最早反弹，随后依次是地方性季节性冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒，接着是甲型流感病毒和偏肺病毒，乙型流感病毒最晚反弹。在第二次反弹中，总体顺序一致，只是甲型流感病毒赶上了偏肺病毒的反弹时间。

这种不同病毒反弹顺序的一致性在全球不同地点都能观察到，这有力地证明了病毒特异性传播决定因素的存在，这些因素独立于当地的传播驱动因素，如非药物干预措施的时间、持续时间和强度、气象因素、地理因素、新冠疫情情况、人口流动、行为和个人防护以及人口疫苗接种史等。

病毒特异性决定因素可以解释这种反弹顺序的一致性。首先，不同病毒的免疫持久性不同。鼻病毒有 160 多种基因型，遗传多样性高，交叉保护有限，自然突变率高，导致免疫逃逸现象严重；甲型 H3N2 流感病毒血凝素蛋白的抗原区域进化速度比甲型 H1N1 和乙型流感病毒快，所以 H3N2 比其他流感亚型更早反弹。其次，社区中病毒的原有流行情况也有影响。鼻病毒和腺病毒在健康个体中较为常见，能在人类呼吸道中无症状持续存在，在非药物干预措施放宽后更容易重新传播，甚至在实施干预措施时也能维持一定传播；废水监测发现，鼻病毒和腺病毒在废水中持续被检测到，而流感病毒和呼吸道合胞病毒有季节性检测模式，乙型流感病毒在废水中检测频率较低。而且，鼻病毒和腺病毒作为非包膜病毒，在表面存活时间比包膜病毒更长。再次，不同呼吸道病毒会在呼吸道中竞争生存空间，竞争力强的病毒更早反弹。比如，体外研究表明鼻病毒感染能阻断新冠病毒在呼吸道上皮细胞中的复制；欧洲 2009 年 H1N1 流感大流行期间，鼻病毒的流行与流感病例的突然下降有关；基于苏格兰病毒监测数据的模型研究也揭示了鼻病毒和甲型流感病毒之间存在负相互作用。此外，病毒的传染性和传播性差异也能解释这种现象。鼻病毒和腺病毒更可能具有较高传染性和较低致病性，以往研究显示它们在上呼吸道的检测对下呼吸道感染病因学的作用相对较小；以气溶胶传播为主要途径的病毒，如鼻病毒，传播性更高，在非药物干预措施放宽后更易重新传播。

不过，该研究也存在一些局限性。一是研究设置、病例定义、检测标准、检测能力和检测方法的差异可能会引入异质性，但研究通过依赖检测阳性的时间趋势而非固定阈值来确定疫情起始和峰值，且起始和峰值分析结果相似，在一定程度上支持了研究结果的稳健性。二是数据地理代表性不足，结果主要受高收入国家（大多在温带地区）驱动，尽管进行了按纬度组和国家收入分类的亚组分析以及不同地理尺度数据的敏感性分析，但仍存在一定局限性。三是基于病例的监测数据容易受到就医行为变化、报告延迟、诊断能力有限和未涵盖轻症感染等因素的影响。四是不同研究站点的时间代表性不均衡，文献回顾的研究缺乏近期数据，部分站点在新冠疫情前的数据较少，且呼吸道病毒检测标准和能力随时间变化。五是研究主要关注疫情时间，而非疫情强度，也无法定量评估非药物干预措施的影响。

新冠疫情和大规模非药物干预措施的实施，为观察不同呼吸道病毒传播的中断和重新建立提供了独特机会。该研究揭示的病毒传播时间模式变化和反弹时间不同步性，有助于深入了解不同呼吸道病毒传播和循环模式的复杂性。这也强调了建立和扩展全年、多病原体监测系统的重要性，这种监测系统对于防范和应对未来由未知病毒引发的大流行病具有重要价值。