高效高摩尔活度18F标记α,α-二氟甲基烷烃的PET示踪剂化学空间拓展研究

为解决PET示踪剂化学空间受限问题，美国国立卫生研究院团队开发了一种基于α-溴-α-氟烷烃单步放射氟化的高效方法，成功实现18F标记α,α-二氟甲基烷烃的高摩尔活性（达100 GBq/μmol）合成。该技术突破传统多步合成局限，可自动化生产，为神经退行性疾病等靶向成像提供新型分子工具。

　　

在生物医学成像领域，正电子发射断层扫描（PET）犹如分子级别的"宇宙望远镜"，能实时观测活体内的生命活动。其中，氟-18（¹⁸F）因其理想的物理特性（半衰期109.8分钟、低能β⁺发射）成为PET示踪剂的"黄金标准"。然而，现有技术难以高效构建含多氟原子的分子，特别是α,α-二氟甲基（-CF₂H）这类具有独特生物电子等排效应的基团。这类基团不仅能模拟羟基、巯基等官能团，其强极性C-H键还可形成氢键，在改善药物代谢稳定性方面展现出巨大潜力。但传统¹⁸F标记方法面临三大困境：需多步合成、摩尔活性（Am）低下（≤6.35 GBq/μmol）、依赖金属催化剂，严重制约了其在PET示踪剂设计中的应用。

美国国立卫生研究院的Qunchao Zhao、Sanjay Telu等研究者另辟蹊径，开发出革命性的单步放射氟化策略。他们发现α-溴-α-氟烷烃前体在四乙基碳酸氢铵存在下，仅需120℃加热10分钟即可与[¹⁸F]氟离子高效反应。通过系统优化，团队确立了"三低原则"（低前体负载2.5 μmol、低碱量0.5 mg、低沸点乙腈溶剂），成功将副反应（消除产物E/Z-乙烯基氟化物）控制在30%以下，同时完全避免了同位素交换导致的氟载体污染。该技术的关键突破在于：首次实现α-卤代氟烷烃的直接放射氟化，反应中溴取代基的反常高反应性（优于碘类似物）颠覆了传统亲核取代反应认知，研究者提出这可能是由于碘原子的电子云更易被α-氟原子极化，反而降低了碳中心亲电性。

研究团队采用"先模型后复杂"的策略验证方法普适性。在模型化合物阶段，通过¹⁹F NMR监测发现：(3-溴-3-氟丙基)苯（3）在无外加氟离子时稳定性优异，且消除产物与目标物色谱分离良好。自动化合成平台（TRACERlab FX2N模块）的测试显示，[¹⁸F]10的Am值可通过优化前体/碱比例提升至74 GBq/μmol，远超临床需求（通常≥0.55 GBq）。

底物拓展研究展现出惊人的兼容性：电子效应上，给电子基（叔丁基[¹⁸F]6）、吸电子基（三氟甲基[¹⁸F]21）均能获得50%以上产率；结构类型上，芳杂环（噻吩[¹⁸F]16）、支链烷烃（β-异丙基[¹⁸F]31）、环状骨架（茚满[¹⁸F]29）均成功标记。特别值得注意的是，未保护的NH基团（依托度酸衍生物[¹⁸F]41）仍能保持84%的高产率，这对复杂生物分子标记至关重要。

在生物活性分子应用中，该方法展现出强大转化能力：杀菌剂乙烯菌核利（[¹⁸F]33）、除草剂麦草畏（[¹⁸F]34）、NSAIDs药物（酮洛芬[¹⁸F]35）等均被成功标记。最具临床价值的是COX-1示踪剂[¹¹C]PS13的¹⁸F类似物（[¹⁸F]45和[¹⁸F]47）分别获得76%和48%产率，为神经炎症研究提供了新工具。

这项发表于《Nature Communications》的研究开创性地解决了三个关键问题：首次实现α-溴-α-氟烷烃直接放射氟化，将Am值提升至100 GBq/μmol量级；开发出无需金属催化剂、可自动化生产的标准化流程；证实-CF₂¹⁸F基团对OH/SH/NH的生物电子等排效应在PET示踪剂中的可行性。该技术不仅填补了¹⁸F标记脂肪族多氟化合物的技术空白，更通过"氟化模式"（fluorination patterning）策略为神经退行性疾病、肿瘤等靶向成像开辟了新途径。未来，通过整合AI辅助的CF₂H生物等排体设计，或将加速下一代高选择性PET示踪剂的开发进程。