NCF1R90H等位基因与病毒感染的协同作用：诱发小鼠狼疮的同时限制病毒传播的机制研究

本研究揭示了系统性红斑狼疮(SLE)相关NCF1R90H等位基因与鼠诺如病毒(MNV)感染的协同致病机制。研究人员发现NCF1R90H通过上调IFN-α/JAK1/STAT1通路促进狼疮发生，同时限制病毒扩散，首次阐明特定基因-环境互作诱发自身免疫病的精确机制，为SLE防治提供新靶点。论文发表于《Nature Communications》。

　　

系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制一直是医学界的重大难题。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出数百个SLE相关基因位点，但特定单核苷酸多态性(SNP)如何与环境因素相互作用诱发疾病仍不清楚。中性粒细胞胞质因子1(NCF1)基因编码的p47^phox蛋白是NADPH氧化酶2(NOX2)复合体的关键组分，其R90H突变(NCF1^R90H)与人类SLE高度相关，但具体致病机制尚未阐明。

南方医科大学和卡罗林斯卡医学院的研究团队通过构建Ncf1^R90H基因修饰小鼠模型，首次揭示了NCF1^R90H与鼠诺如病毒(MNV)感染的协同致病机制。研究发现，NCF1^R90H通过双重作用机制：一方面上调巨噬细胞中IFN-α/JAK1/STAT1通路促进抗病毒反应，另一方面通过TLR7上调促进生发中心形成和自身抗体产生。这种"双刃剑"效应既限制了病毒传播，又诱发了典型的狼疮表型，包括蛋白尿、狼疮性肾炎和关节炎。该研究发表于《Nature Communications》，为理解基因-环境互作在自身免疫病发生中的作用提供了范式转变。

研究采用的关键技术包括：Ncf1^R90H基因修饰小鼠模型构建、鼠诺如病毒(MNV)感染实验、流式细胞术分析免疫细胞亚群、Western blot检测信号通路蛋白、ELISA检测自身抗体水平、免疫荧光染色分析组织病理改变等。

环境MNV诱导BALB/c.Ncf1^90H小鼠发生狼疮
研究发现，在无化学诱导剂(如降植烷)情况下，MNV感染可导致Ncf1^90H小鼠出现典型的狼疮表现：8周后出现关节炎、脾肿大、蛋白尿，以及抗dsDNA、抗Sm/RNP等自身抗体水平升高。肾脏病理显示肾小球肾炎和IgG/C3沉积，同时伴随IFN-α和干扰素刺激基因(ISGs)表达上调。

环境MNV加重C57BL/6小鼠降植烷诱导的狼疮
在降植烷诱导的狼疮(PIL)模型中，MNV感染显著加重了Ncf1^90H小鼠的疾病严重程度，表现为更严重的关节炎和更高水平的抗dsDNA抗体，且这种加重效应在雌雄小鼠中均存在。

NCF1^90H等位基因上调小鼠巨噬细胞中JAK1/STAT1
机制研究发现，Ncf1^90H巨噬细胞在IFN-α刺激下表现出更强的JAK1、STAT1和STAT3磷酸化。NOX2抑制剂处理可模拟Ncf1^90H表型，而H₂O₂处理则可逆转该效应，证实低ROS水平是JAK/STAT通路过度激活的关键因素。

Ncf1^90H等位基因通过T细胞依赖性生发中心反应促进狼疮发生
MNV感染后，Ncf1^90H小鼠派尔集合淋巴结(PPs)中滤泡辅助性T细胞(Tfh)和滤泡调节性T细胞(Tfr)比例增加，生发中心B细胞(GC-B)和长寿命浆细胞(LLPCs)扩增，提示T细胞依赖性生发中心反应在自身抗体产生中起关键作用。

NCF1^90H等位基因促进TLR7上调
研究发现NCF1^90H通过Yaa自身免疫加速位点促进TLR7在巨噬细胞、浆细胞样树突状细胞(pDCs)和B220⁺脾细胞中的表达，而TLR9表达不受影响，表明TLR7信号通路在MNV诱导的狼疮发生中起核心作用。

这项研究首次精确阐明了特定基因变异(NCF1^R90H)与环境因素(MNV感染)的协同作用如何诱发系统性自身免疫病。发现不仅解释了为何NCF1^R90H携带者易患SLE，还揭示了该变异在抗病毒感染中的保护作用，为理解自身免疫病的"基因-环境"互作机制提供了全新视角。研究提示，针对NOX2-ROS-TLR7-IFN轴的治疗策略可能对SLE具有双重益处：既控制自身免疫反应，又维持抗病毒防御能力。这些发现对开发精准预防和治疗SLE的新策略具有重要意义。