靶向内皮蛋白 C 受体（EPCR）：治疗视网膜新生血管疾病的新希望

视网膜新生血管（RNV）是全球致盲的主要原因之一，现有抗 VEGF 疗法存在耐药性问题。研究人员开展了关于 EPCR 在 RNV 中作用的研究，发现 EPCR 通过调节血红素分解代谢促进 RNV，或可成为治疗靶点，为 RNV 治疗提供新思路。

　　在眼科疾病的领域中，视网膜新生血管（RNV）如同一个可怕的 “视力杀手”，严重威胁着全球众多患者的视觉健康。它是导致失明的主要原因之一，常见于糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变以及视网膜静脉阻塞等疾病中。目前，针对 RNV 的主要治疗手段是抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法，然而这种疗法却存在着令人头疼的问题，部分患者会产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。因此，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

为了攻克这一难题，来自上海长海医院、上海交通大学医学院附属上海总医院等多家国内研究机构的研究人员携手开展了一项重要研究。他们将目光聚焦于内皮蛋白 C 受体（EPCR），深入探究其在 RNV 发生发展过程中的作用机制。最终，研究取得了令人瞩目的成果，相关论文发表在《Nature Communications》上。这一研究成果为 RNV 的治疗带来了新的希望，有望开辟全新的治疗途径。

研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型模拟人类 RNV 病理过程；样本处理上，收集了增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者的玻璃体和血清样本 ；检测分析层面，采用 RNA 测序技术筛选相关基因，利用免疫荧光染色观察蛋白表达定位，通过细胞增殖实验、血管生成实验等评估细胞功能变化。

在研究结果部分：

• EPCR 在视网膜内皮细胞中高表达：研究人员借助 OIR 小鼠模型以及转录组分析技术发现，在 RNV 发生期间，Epcr 的转录被激活，其在视网膜内皮细胞中的表达显著上调。并且，在 PDR 患者的血清和玻璃体中，EPCR 的主要配体活化蛋白 C（APC）水平也有所升高。
• EPCR 促进视网膜新生血管形成：通过构建内皮细胞特异性 Epcr 基因敲除小鼠模型（Epcr^iΔEC），研究人员发现敲除 Epcr 基因后，小鼠视网膜新生血管簇的面积明显减小，无血管区域增大，内皮细胞增殖受到抑制。同时，在体外实验中，过表达 EPCR 能够促进内皮细胞的增殖、迁移和出芽，而敲低 EPCR 则会产生相反的效果。此外，使用 EPCR 中和抗体进行干预，同样能够有效减轻病理性视网膜新生血管形成，这表明 EPCR 在 RNV 发展过程中起到了关键的促进作用。
• EPCR 通过调控 HO-1 影响血管生成：研究人员进一步深入探究 EPCR 调节血管生成的分子机制，结果发现 HO-1 是 EPCR 调控血管生成的下游关键分子。EPCR 能够通过 AKT-NRF₂/KEAP₁通路调节 HO-1 的表达。具体而言，过表达 EPCR 可以促进 NRF₂和 HO-1 的表达，抑制 KEAP₁的表达；而敲低 EPCR 则会产生相反的结果。此外，研究还发现 EPCR 对 VEGF 的蛋白水平没有影响，表明其信号通路可能独立于 VEGF。
• HO-1 及其产物 CO 在血管生成中的作用：构建内皮细胞特异性 Ho-1 基因敲除小鼠模型（Ho-1^iΔEC）后，研究人员发现敲除 Ho-1 基因会抑制视网膜新生血管形成，并且在体外实验中，敲低 HO-1 同样会抑制内皮细胞的增殖、迁移和出芽。使用血红素加氧酶抑制剂锌原卟啉 IX（ZnPPIX）抑制血红素分解代谢，也能够有效减轻 RNV。进一步研究发现，给予外源性一氧化碳释放分子 CORM3 能够部分挽救因 Epcr 或 Ho-1 基因缺失导致的血管生成缺陷，这表明血红素分解代谢产生的 CO 在 EPCR 调节的血管生成过程中发挥着重要作用。

在研究结论与讨论部分，该研究明确了 EPCR 在视网膜内皮细胞中高表达，并且阻断 EPCR 能够有效减轻病理性视网膜血管生成。从机制上来说，EPCR 通过 KEAP₁/NRF₂/HO-1 通路调控血红素分解代谢，其中 CO 发挥了关键作用。这一发现揭示了 RNV 发生发展的新机制，为临床治疗提供了潜在的新靶点。然而，目前的研究仅在小鼠模型中进行，与灵长类动物的视网膜病变病理过程可能存在差异。未来，还需要在非人灵长类动物模型中进一步验证抗 EPCR 治疗的有效性，并且明确 EPCR 在人类视网膜中的表达模式，从而推动这一研究成果真正应用于临床治疗，为众多 RNV 患者带来光明的希望。