《解析肺腺癌程序性细胞死亡景观：多组学与实验验证开启精准治疗新篇

肺癌死亡率高，肺腺癌（LUAD）治疗困境重重。研究人员整合 14 种程序性细胞死亡（PCD）相关数据，构建预后模型细胞死亡指数（CDI）。结果显示，CDI 可预测 LUAD 患者预后，为精准治疗提供策略，意义重大。

　　肺癌，这个人类健康的 “冷面杀手”，一直以来都在癌症死亡率排行榜上名列前茅。其中，肺腺癌（LUAD）作为肺癌的主要组织学类型，更是让无数患者和家属陷入困境。尽管现代医学在不断进步，但 LUAD 患者的 5 年总生存率（OS）依旧低于 20%。大多数患者在治疗过程中会遭遇耐药或对现有治疗方案不敏感的问题，这就像是在黑暗中摸索，却始终找不到那束照亮希望的光。

面对这些难题，南昌大学第二附属医院、江西省胸科医院等机构的研究人员决心深入探索，为患者找到新的希望。他们开展了一项极具意义的研究，通过整合 14 种程序性细胞死亡（PCD，细胞在基因控制下自发、有序的死亡，对维持内环境稳定至关重要）相关数据，结合来自癌症基因组图谱（TCGA） - LUAD 队列、基因表达综合数据库（GEO）的多组学数据以及临床患者信息，试图揭开 LUAD 的神秘面纱。

研究人员经过一系列复杂而严谨的实验和分析，得出了许多重要结论。他们构建了一个名为细胞死亡指数（CDI）的预后模型，这个模型由 14 个关键的 PCD 基因组成，如 CAMP、CDK5R1 等。研究发现，CDI 可以作为 LUAD 患者潜在的风险因素，预测患者的预后情况。而且，结合其他临床信息构建的列线图，具有很强的预测能力，就像是一个精准的 “指南针”，为医生评估患者病情提供了有力的工具。

此外，研究还深入探讨了肿瘤微环境（TME，肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要环境）与 CDI 的关系，发现 CDI 与 TME 中免疫细胞的浸润情况密切相关。在免疫治疗方面，CDI 也展现出了强大的预测能力，能够帮助医生判断患者对免疫治疗的敏感性，为个性化治疗提供依据。同时，研究人员还发现了一些潜在的化疗药物，如曲美替尼（trametinib），对于高 CDI 且耐药的 LUAD 患者可能有较好的治疗效果。

这项研究发表在《Scientific Reports》上，为 LUAD 的治疗开辟了新的道路。它不仅有助于医生更准确地评估患者的预后，还为开发个性化的治疗策略提供了理论基础，有望提高 LUAD 患者的生存率和生活质量。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从多个公共数据库获取 LUAD 患者的多组学数据和临床信息，包括 TCGA 和 GEO 数据库中的数据。然后，利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）计算每个样本中 PCD 的权重。通过多种机器学习算法构建并验证 CDI 模型。还运用了实时荧光定量聚合酶链式反应（RT - qPCR）、免疫组织化学（IHC）等实验技术对关键基因进行验证。

研究结果

1. PCD 景观的综合探究：研究人员收集了 14 种 PCD 相关的 1515 个基因，经分析发现，在 TCGA - LUAD 队列中，12 种 PCD 在正常和肿瘤组间存在显著差异。通过筛选，确定了 7 种关键的 PCD 形式，包含 635 个基因用于后续分析。进一步的差异表达分析得到 80 个 PCD 相关的差异表达基因（PCD - DEGs），这些基因参与多种生物学途径，且部分患者存在基因突变。
2. CDI 特征的系统构建：运用 10 种机器学习算法的 101 种组合构建预后模型，经筛选，Lasso + plsRcox 模型表现最佳。最终确定由 14 个 PCD - DEGs 组成 CDI 模型，CDI 与患者生存状态、临床分期等密切相关，高 CDI 患者生存率较低。
3. CDI 模型的综合评估：在多个队列中，CDI 模型都展现出良好的预后预测能力，其时间依赖性受试者工作特征曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）表明了模型的准确性。与其他已发表模型相比，CDI 模型更具稳定性和优越性。基因集富集分析（GSEA）发现，高 CDI 组中未折叠蛋白反应（UPR）通路显著富集，且 14 个 PCD - DEGs 与 UPR 密切相关。
4. CDI 介导的 TME 探究：通过多种免疫浸润算法分析发现，低 CDI 组的免疫细胞浸润得分更高，高 CDI 组的 M1/M2 巨噬细胞比值更高且与 CDI 正相关。单细胞 RNA 测序（sc - RNA）分析显示，CDI 在部分细胞类型中表达较高。
5. 免疫治疗和潜在治疗药物的准确预测：低 CDI 组中常见免疫检查点（ICKs）的表达更高，TIDE 分析表明低 CDI 组对免疫治疗的反应更好。在预测化疗药物敏感性方面，确定了 14 种潜在药物，高 CDI 组对多数药物耐药，但曲美替尼可能对高 CDI 患者有效。
6. CDI 预后作用的强调及列线图风险模型的整合：经单因素和多因素 Cox 回归分析，CDI 被确认为独立的预后因素。结合临床信息构建的列线图模型预测准确性高，校准曲线和临床决策曲线都验证了其优越性。
7. CDI 功能背景的验证和探索：通过 RT - qPCR、IHC 和蛋白质免疫印迹（WB）实验验证了 CDI 模型中关键基因的表达。体外和体内实验表明，CDK5R1 促进肿瘤生长，DAPK2 抑制肿瘤生长，且高 CDI 组中 UPR 相关标志物表达更高，证实了 CDI 与 UPR 的潜在正相关。

研究结论和讨论

本研究构建的与 PCD 相关的 CDI 特征是一个独特的预后指标，能够为 LUAD 患者提供个性化治疗策略，准确评估患者生存状态。临床组织和细胞系实验证实了 CDI 与 UPR 之间显著的正相关。对 PCD 的全面系统探索首次赋予了其强大的临床和生物学意义。研究中 CDI 模型的构建为 LUAD 的研究和治疗提供了新的方向，有望在未来改善患者的治疗效果，提高患者的生存质量。同时，研究也为进一步探究 PCD 在肿瘤发生发展中的作用奠定了基础，为开发更多有效的治疗方法提供了理论依据。